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中南大学段燕文团队在新药生物合成领域取得多项突破性成果

来源:湘雅国际转化医学联合研究院 点击次数:次 发布时间:2018年06月19日 作者:吴硕 白汀竹

本网讯  6月18日,国际著名刊物Nature Commun.在线发表了“Biosynthesis of thiocarboxylic acid-containing natural products”,首次报道了自然界广泛存在、却被忽视的硫代羧酸生物合成机制,解释了“明星分子”强效抗生素平板霉素和平板素的前体硫代平板霉素和硫代平板素的生物合成机制,为开发硫代羧酸药效团提供了理论支持。

这是高等学校学科创新引智计划“化学(合成)生物学与创新药物学科引智基地”(“111基地”)项目负责人、千人计划国家特聘专家、中南大学湘雅国际转化医学联合研究院院长段燕文教授团队及美国斯克里普斯研究所 (The Scripps Research Institute)化学系主任沈奔教授团队合作取得的又一重要成果。学科创新引智基地以微生物天然产物新药生物合成的精确制造为目标,利用合成生物学技术,在新药发现、结构和活性优化以及工业化生产方面不断探索,取得了一系列重要突破性进展。在过去的半年时间里,段燕文团队已经在Proc. Natl. Acad. Sci. USANature Commun.J. Nat. Prod.Applied Microbiol. Biot.J. Ind. Microbiol. Biot.等国际重要期刊上发表了论文11篇,获发明专利授权3项,申请美国专利1项。

段燕文教授领衔的学科创新引智基地团队成员

图为段燕文教授领衔的学科创新引智基地团队成员

平板霉素和平板素作为从土壤微生物中发现的新型的细菌脂肪酸合成抑制剂,可有效抑制包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌在内的多重耐药菌,且对哺乳动物细胞没有毒性,具有极佳的成药性。平板霉素同时也是治疗糖尿病和肥胖等代谢性疾病的先导药物。但是平板素和平板霉素极低的生物利用度限制其在临床上的应用。为了推动它们的临床应用,段燕文团队一方面通过基因工程和发酵优化等手段,有效构建平板霉素和平板霉素高产菌,提高单位产量(成果发表在J. Ind. Microbiol. Biot.);另一方面利用生物合成大量获得起始原料优势,通过半合成方法,得到近60个平板霉素和平板素衍生物(此成果被选为封面文章发表在MedChemCommJ. Nat. Prod.),为平板霉素和平板素类药物的临床开发奠定了决定基础。鉴于此方面的成就,段燕文团队受Chin. J. Organ. Chem.邀请为其“合成科学”专辑撰写综述文章。

博来霉素(BLM)是临床常用的广谱抗癌药物,与其它药物一起联合治疗各种恶性肿瘤,但由于其剂量依赖性肺纤维化和不断涌现的肿瘤耐药性问题而应用受限。天赐博星(6'-脱羟-BLM Z)是湘雅国际通过合成生物学方法获得的迄今为止最有效的BLM衍生物,很有希望发展为新一代高效的BLM类抗肿瘤药物。该成果已发表于国际化学领域顶级杂志J. Am. Chem. Soc.上,C&EN杂志为此专门做了题为“Bleomycin Potency Boost”的报道,认为“通过组合生物合成技术来调控微生物基因簇并获得设计的高效博莱霉素衍生物,将有助于开发通过减低用量来降低肺毒性的新型BLM类抗肿瘤药物”。继天赐博星新分子结构和活性获得发明专利授权后(ZL 201110276318.9),通过对天赐博星产生菌的定向进化和微生物发酵生产新工艺的建立(ZL 201310059460.7),段燕文团队成功地将天赐博星的产量提高了10倍以上,成果发表在Applied Microbiol. Biot.2018,102,1651),同时,优化天赐博星的规模化生产、分离、制备技术(ZL 201310059456.0),并和沈奔、Peter Schultz共同完成的Recombinant Human Bleomycin Hydrolase and Bleomycin-Type Molecules for Use in Treatment成果,发现与BLM药物肺毒性直接相关的重组人博莱霉素水解酶对不同BLM衍生物的选择性差异,探索博莱霉素水解酶可以与BLM联用以减轻其肺毒性,为个性化的BLM联合治疗指明了方向,并申请了美国专利(62662065)。鉴于在博来霉素及其衍生物研究方面的贡献,段燕文团队受邀在Applied Microbiol. Biot.杂志发表综述文章(2018,DOI: 10.1007/s00253-018-9129-8)。

全球已发现的13个烯二炔类天然产物中,有3个已经成药,包括2017年8月和9月美国FDA分别批准的两种以烯二炔天然产物卡奇霉素为弹头分子的抗体偶联药物Mylotarg®和Besponsa®。段燕文团队于2016年发现了具有超高抗肿瘤活性的烯二炔天然产物天赐米星,与目前在临床上使用的抗体偶联药物中的小分子药物相比,天赐米星能更快速和彻底地杀灭肿瘤细胞。随后通过对它的生产菌的核糖体工程研究和发酵生产工艺优化,成功地将天赐米星的单位产量提高了60倍,成果发表在J. Ind. Microbiol. Biot.2018,45, 141)。利用高通量基因组挖掘技术,还发现了4株新的C-1027(力达霉素,我国自主研发的抗肿瘤烯二炔天然产物,目前在进行II、III期临床试验)产生菌。这些菌株的C-1027产量比已报道菌株提高了10倍以上。这些成果发表在J. Nat. Prod.2018,81, 594)。这些新发现的烯二炔天然产物和其高产工艺的建立将为我国抗体偶联药物的自主研发奠定坚实的基础。

基于学科创新引智基地独有的微生物菌种资源库,段燕文和沈奔团队利用合成生物学技术,在微生物来源的新活性物质的筛选方面也取得了重大进展。发表在Proc. Natl. Acad. Sci. USA2017114E11131)上的文章,报道了一种崭新的基于发现的组合生物合成方法,从自建微生物菌种资源库中发现了49株潜在的雷纳霉素类天然产物生产菌,并鉴定了多个结构非常新颖的、具有良好抗肿瘤活性的大环聚酮天然产物。在菌种资源库的另外一株微生物中还发现了一类具有良好抗寄生虫活性的天然产物Herbicidins,文章发表在J. Nat. Prod.201881,791)。对来自张家界黄龙洞微生物的研究,发现了Huanglongmycins系列天然产物,其文章已被Front. Chem.(2018,DOI: 10.3389/fchem.2018.00254)接收。

在学科创新引智基地的发展过程中,段燕文团队在学科创新、标志性成果突破、高端人才引进与培养、产学研国际一体化实践中做出了一系列原创开拓性工作。段燕文教授在2018年4月举行的博鳌亚洲论坛上应邀作主题发言,并作为改革开放40年来侨界专业人士代表性人物接受习近平主席的亲切接见;基地外方学术大师沈奔教授获得美国工业微生物和生物技术协会颁发的2018年查尔斯奖(Charles Thom Award);团队骨干、湘雅国际8年制医学生联合培养项目计划外方导师李月明教授,获得康奈尔大学研究生院2018年度优秀导师奖(Excellence in Teaching and Mentoring Award);团队骨干黄勇研究员被评为长沙市“3635”计划领军人才。学科创新引智基地目前招收研究生50余名,已获得国家奖学金3人,研究生创新项目10项,其中省级项目1项; 邱林博士获得国家自然科学基金青年项目和国家博士后基金项目,顺利完成博士后出站,赴美国Washington University in St. Louis继续进行研究工作。

段燕文团队的研究课题获得了111计划、国家重大新药创制专项、国家自然科学基金重点项目和面上项目、863重大项目和美国国立卫生研究院(NIH)等项目的支持。


图说中南

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