本网讯 近日，中南大学湘雅医院肿瘤科申竑、曾珊教授团队在《Advanced Science》发表题为“MLH1 deficiency induces cetuximab resistance in colon cancer via Her-2/PI3K/AKT signaling”的研究论文。该研究第一作者和通讯作者单位均为湘雅医院，曾珊教授、申竑教授及匹兹堡大学余健教授为共同通讯作者，2017级博士研究生韩莹为独立第一作者。

（图为错配修复基因MLH1(+)调控结肠癌西妥昔单抗药敏的分子机制）

近年来，结直肠癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，大部分出现远处转移的结肠癌患者失去手术机会，其5年生存率低于 10%。西妥昔单抗是EGF受体（EGFR）单克隆抗体，可结合EGFR的胞外域并增强受体的内在化和降解，是治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的一线靶向治疗药物。但是由于肿瘤的异质性，在部分患者中，尽管RAS中没有可检测到的突变，仍然对西妥昔单抗发生耐药。因此，深入发掘西妥昔单抗耐药机制并找到有效的疗效预测因子从而筛选出靶向治疗的优势人群是目前临床及基础研究面临的挑战。

在本项研究中，科研团队回顾性分析了接受西妥昔单抗治疗患者的治疗前的肿瘤组织样本，发现肿瘤组织中错配修复基因MLH1表达水平低的患者对该靶向药物的应答率较低，预后更差。既往有研究已证实错配修复(MMR)基因缺失可导致结直肠癌(CRC)基因组不稳定和治疗耐药。然而，MMR影响CRC耐药的机制仍有待阐明。该团队通过深入的细胞学、动物模型及临床前瞻性研究，率先揭示MLH1缺失通过Her-2/PI3K/AKT信号通路降低了西妥昔单抗的敏感性，这为Her-2/EGFR双重抑制从而克服西妥昔单抗耐药性提供了一种创新思路。同时，这一重大发现与2019年12月发表在权威杂志《Science》上的研究结果相互支持，即错配修复基因和同源重组基因的改变不仅是抗EGFR治疗出现获得性耐药的重要机制，也是原发性耐药的基础。

由申竑教授、曾珊教授领衔的研究团队长期致力于消化道肿瘤的基础研究与临床诊疗，在恶性肿瘤非编码RNA调控、单细胞测序、肿瘤的代谢组学和转录组学、肿瘤微环境与免疫等方面，做了大量具有理论和实际意义的开拓性工作，近几年已分别在BMJ – British Medical Journal、Lancet Haematol、Gastroenterology、Hepatology、Molecular Cancer、Molecular Therapy、Cancer Letters、J Exp Clin Cancer Res等国际一流杂志连续发表重要学术成果，得到国际同行的广泛认可。同时，该团队与哈佛大学、NIH、匹兹堡大学等国际一流肿瘤研究团队开展长期合作，进一步扩大国际影响力和促进医学一流学科建设。