本网讯 4月23日，中南大学湘雅二医院麻醉科阮溦副教授、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麻醉系Holger Eltzschig教授以及生化与分子生物学系Kuang-Lei Tsai助理教授共同通讯在《自然》（Nature）发表了题为“生物钟核心蛋白BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A协同调控昼夜节律性心肌损伤（BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury）”的研究论文。

急性心肌梗死是全球主要的致残致死原因之一，其发生率与损伤程度具有明显昼夜节律：清晨6点至中午12点为高发期，常伴随更广泛的心肌梗死及更差的预后，但其机制长期未明。生物钟是生物体为适应昼夜环境变化、维持内稳态而进化出的核心调控系统，通过BMAL1调控包括心血管功能在内的多种节律性过程。而HIF2A 是心肌缺血应答的关键调节因子，维持细胞氧稳态平衡。尽管二者同属 bHLH-PAS 蛋白家族，其在昼夜节律性心肌损伤中的协同作用尚未被揭示。

本研究旨在阐明心肌缺血损伤的昼夜节律性机制，首次发现昼夜节律核心转录因子BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A在缺血心肌中形成异源二聚体，揭示了“生物钟–缺氧信号”之间的关键互作机制，明确其为心肌损伤昼夜节律差异的分子基础。该发现为基于生物钟的缺血性心脏病精准治疗提供了重要理论基础，并可拓展应用于脑卒中、代谢综合征、肿瘤等具有昼夜节律特征的疾病，为时间医学的临床转化开辟了新路径。

该研究团队通过整合转基因小鼠与人类缺血心肌样本的多组学数据，结合转录因子互作分析和基因编辑技术，首次揭示：在昼夜节律保护时相（ZT8，15:00），BMAL1可与非经典结合伙伴HIF2A形成功能性异源二聚体，识别并结合非经典HRE序列（CAGGTG），协同激活下游靶基因双调蛋白（AREG）的节律性转录，介导昼夜节律依赖的心肌保护作用。敲除BMAL1、HIF2A或AREG均可消除心梗的昼夜差异，确立了BMAL1–HIF2A–AREG信号轴的核心地位。

左图：BMAL1/HIF2A/DNA复合物的冷冻电镜结构

右图：BMAL1通过PAS结构域的构象重排，适应不同结合伙伴，参与多种信号通路

研究团队进一步通过 AlphaFold 结构预测与冷冻电镜技术，首次解析了BMAL1/HIF2A/DNA 复合体的三维结构（分辨率 3.6 Å）：BMAL1通过PAS蛋白结构域的构象变化实现“分子开关”功能，动态整合“昼夜节律信号”与“缺氧信号”，突破了传统认知中二者作为独立调控网络的观点，也为开发针对该蛋白结构的小分子药物提供了原子级结构蓝图。基于此，研究提出“依时给药”治疗策略：在通路活性低谷期（ZT20）给予川陈皮素（NOB）可代偿性激活BMAL1-HIF2A通路，缩小梗死面积；而在活性高峰期（ZT8）使用HIF2A激动剂vadadustat可提升射血分数、改善心功能。

阮溦副教授在此前发表的2篇 《自然综述：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）和1篇《自然评论心脏病学》（Nature Reviews Cardiology）封面综述中，已系统提出生物钟作为缺血性心脏病治疗新靶点的前瞻性观点。此次研究成果的发表，标志着“时间治疗学”正在成为精准医学的“第四维度”。

中南大学湘雅二医院麻醉科阮溦副教授（兼任美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麻醉系助理教授）为论文通讯作者，阮溦副教授、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Tao Li, In Hyuk Bang以及耶鲁大学医学院Jaewoong Lee三位博士后为共同第一作者。本研究受美国国立卫生研究院（NIH）R01、R35、国际麻醉研究协会（IARS）、国家自然科学基金、湖湘青年等项目支持。

(一审：王邦安 二审：李丹妮 三审：王建湘)