本网讯 近日，中南大学湘雅二医院药学部程岩教授课题组与苏州大学药学院叶娜副教授课题组合作在国际权威学术期刊《高级科学》（Advanced Science）在线发表了题为“Design and characterization of a novel eEF2K degrader with potent therapeutic efficacy against triple-negative breast cancer”的研究论文。程岩教授、叶娜副教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅二医院2021级临床药学硕士研究生钟常歆和苏州大学药学院研究生朱荣峰为共同第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。本研究受国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省研究生科研创新项目等项目支持。

论文机制图

该研究筛选并表征了小分子化合物C1为真核细胞延长因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase, eEF2K）蛋白的首个“分子胶”降解剂，该降解剂具有强大的抗三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)活性。

eEF2K是一种Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶，在包括TNBC在内的许多癌症中异常高表达，在肿瘤发生、发展过程中发挥关键调节作用，已成为一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。为了抑制eEF2K的致癌作用，该研究以选择性eEF2K抑制剂A-484954为母核设计并合成了一系列新的化合物，并从中筛选得到一个具有强抗肿瘤活性的新化合物C1。进一步的机制研究发现C1以“分子胶”的形式，增强eEF2K与E3泛素连接酶b-转导重复相容蛋白之间的相互结合，促进eEF2K通过泛素-蛋白酶体途径降解，下调eEF2K蛋白表达。

此外，细胞实验发现C1显著抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭并诱导细胞凋亡，且证明了C1通过靶向eEF2K发挥抗肿瘤作用。体内动物实验进一步证明C1显著抑制TNBC增殖及转移，并下调eEF2K蛋白表达。此外，C1对TNBC患者来源的类器官也显示出较强的抗肿瘤疗效，这显示出其具有良好的临床应用前景。另外，体外细胞和体内动物实验证明C1和紫杉醇联合治疗具有协同抗癌作用，为增强TNBC对紫杉醇的治疗敏感性提供了新的联合治疗方法。

综上，该研究筛选并表征了小分子化合物C1为eEF2K蛋白的首个“分子胶”降解剂，具有强大的抗TNBC活性。研究发现为TNBC治疗提供了一个前景光明的新策略，对新型TNBC治疗药物的开发具有重要意义。

（一审：张旭 二审：王轩 三审：李殷）