本网讯 8月22号，中南大学生命科学学院李家大课题组在国际权威期刊《JCI洞察》（JCI Insight）发表了题为“Cry1Δ11 突变引起多巴胺I型受体异常活化导致多动症”（Cry1Δ11mutation induces ADHD-like symptoms through hyperactive dopamine D1 receptor signaling）的研究论文，揭示了多动症的发病新机制及治疗新靶点。中南大学生命科学学院21级博士研究生刘登峰为论文的第一作者，李家大教授为通讯作者。

多动症，也称作注意力缺陷障碍（Attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD），是最常见的神经发育障碍，患病率高达5%。主要包括注意不集中、注意持续时间短暂、活动过度、冲动等临床症状。多动症病因复杂，涉及遗传、轻微脑损伤、不良的社会和家庭环境等多方面的因素，遗传度为0.75-0.91，具体的遗传方式和致病机制尚不完全清楚。

最近的研究表明，昼夜节律基因CRY1的一个突变（CRY1Δ11，全球0.44%的人携带该突变）会导致多动症，但其致病机制尚不明确。在本研究中，李家大课题组构建了Cry1Δ11点突变小鼠，并综合运用行为学、转录组学、免疫组化、电生理、生物化学等实验技术，揭示了Cry1Δ11突变导致多动症的分子病理机制，为多动症的治疗提供了潜在新靶点。

Cry1Δ11基因敲入小鼠的构建

研究发现，Cry1Δ11突变小鼠表现出多动、冲动、学习和记忆缺陷的多动症表型。转录组、免疫组化以及生物化学分析表明，Cry1Δ11小鼠伏隔核（NAc）脑区cAMP信号异常活化，下游c-Fos和p-CREB水平升高。进一步的神经元共定位和膜片钳电生理研究显示，Cry1Δ11突变导致小鼠NAc脑区多巴胺1型受体（DRD1）神经元异常活化。分子机制研究表明：野生型CRY1可以与Gαs蛋白结合，抑制DRD1的信号转导，而CRY1Δ11突变体失去了该抑制活性，导致DRD1活性异常升高。

CRY1Δ11突变导致ADHD的分子机制

研究人员发现DRD1抑制剂SCH23390可以完全挽救Cry1Δ11小鼠的多动症行为，进一步证明了异常活化的DRD1信号转导是CRY1Δ11突变导致多动症的分子基础。该研究阐明了CRY1Δ11导致多动症的分子病理机制，促进了人们对多动症发病机制的认识，有助于新型多动症药物的开发。

（一审：张旭 二审：王轩 三审：王建湘）