本网讯 近日，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心梁德生、邬玲仟团队，在国际顶级医学遗传学期刊《基因组医学》（Genome Medicine）上发表了题为《基于长读长测序对21239名新生儿队列进行先天性肾上腺皮质增生症的遗传特征分析与筛查》的研究论文。该研究团队联合国内11家区域性医学遗传中心，应用单分子长读长测序技术，系统解析了先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的遗传图谱，并开展了大规模的一线新生儿筛查。梁德生教授与邬玲仟教授为该论文的共同通讯作者。

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）作为常染色体隐性遗传病，是国内外新生儿筛查和我国出生缺陷综合防治的主要目标疾病，临床表现包括肾上腺皮质功能不全、性发育和生长发育异常，严重者可危及生命。目前常规的生化筛查方法存在阳性预测值低、易漏诊非经典类型（NCCAH）等问题，而常规基因检测方法也存在较高假阴性/假阳性问题。本研究采用单分子长读长测序（LRS）技术对5个主要CAH致病基因进行全序列分析。研究人员通过扩增一个30.8kb的长片段扩增子，结合长读长测序，解决了CYP21A2（细胞色素P450家族21亚家族A成员2）基因位点的复杂性难题。与常规方法相比，这种新方法检测灵敏度和特异性均达到100%，在复杂结构基因变异方面显示出巨大优势，能够精确检测真假基因、嵌合基因亚型和大片段缺失/重复及其断裂点，一次性得出直接和直观的综合分析结果。该技术不需要分析家系样本就可明确突变等位基因的顺/反式结构，且只需要1μL外周血、1mm干血斑或ng级别起始DNA模板即可完成检测，在新生儿基因筛查和携带者检测方面具有很大优势。

2023年6月至2024年5月，该研究团队对来自全国11个中心的21239名新生儿进行一线生化筛查和基因筛查，获得了21234名（99.98%）新生儿合格的基因筛查结果。等位基因分析显示，CYP21A2位点的重复和缺失频率分别为4.51%和0.15%。通过精准确定携带者等位基因，研究人员计算出中国人群经典CAH总体携带者频率为1.67%，其中经典CAH携带者频率为0.75%，非经典CAH（NCCAH）携带者频率为0.92%。研究还发现，中国人群NCCAH的预期发病率为1/4,474，显著低于美国阿什肯纳兹犹太人（1/133）和高加索人（1/337），这主要由于NC变异CYP21A2：c.844G>T等位基因频率的差异。值得注意的是，热点变异占所有变异的84.0%，而罕见致病变异占比高达16.0%，这一发现推翻了热点变异占95%～98%的传统认识，强调了全面筛查变异的重要性。本研究首次提供了基于（中国）人群的完整CAH变异谱、以及CAH和NCCAH致病变异携带率和发病率，为精准防控提供了基础数据。

一线并行筛查结果显示，新生儿CAH生化筛查阳性预测值仅为0.94%（1/106），漏筛了全部NCCAH。相比之下，LRS准确识别出全部经典CAH和NCCAH，没有假阳性结果。由于LRS技术能够一次性精准检测CAH相关基因的全部变异，可以缩短病因诊断周期，实现“筛诊一体”。另外，本研究首次攻克了NCCAH基因筛查，从而解决了因症状隐匿而导致的临床诊断与分型难题，使得在新生儿期或症状出现前早期识别NCCAH高危个体成为可能，为实现早期干预、改善长期预后，以及开展精准的遗传咨询和携带者筛查提供了关键依据。

据悉，邬玲仟、梁德生教授团队开发的LRS基因检测技术已在地中海贫血、脆性X综合征、脊肌萎缩症和血友病等复杂单基因病的筛查诊断中取得显著成效。随着LRS技术在CAH新生儿筛查中的成功应用，这种“筛诊一体”的精准模式有望扩展到更多遗传病领域，为全生命周期出生缺陷防控提供新策略新技术。

（一审：栗一爽 二审：邓皓迪 三审：韩艳）