本网讯 近日，中南大学联合南华大学合作共建的儿科罕见病教育部重点实验室夏昆研究员、中南大学湘雅医院李津臣研究员、中南大学生命科学学院夏露副研究员在《科学通报》（Science Bulletin）上发表了题为“基于长读长测序解析孤独症单倍型水平串联重复变异的亲本来源效应（Haplotype-Resolved Long-Read Sequencing Reveals Parent-of-Origin Effects of Tandem-Repeat Variation in Autism Spectrum Disorder）”的研究成果。该研究基于长读长测序技术，在单倍型水平解析了串联重复序列（Tandem Repeat, TR）变异与孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的相关性及其亲本来源效应，为深入理解孤独症的遗传基础提供了新视角。

孤独症是一种复杂的神经发育障碍，核心临床表现包括社交沟通障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为。孤独症的遗传度高达80%，这表明基因组变异是孤独症病因的关键因素。研究表明，约10-20%的孤独症病例可由拷贝数变异和新发突变解释，仍有相当一部分遗传风险尚未阐明。TRs广泛分布于人类基因组，是基因组变异的主要来源之一。根据重复单元长度，TRs可分为短串联重复序列（Short Tandem Repeats, STRs，重复单元2−6 bp）和可变数目串联重复序列（Variable Number Tandem Repeat, VNTRs，重复单元7−100 bp）。然而，由于传统技术测序读长的限制，既往研究仅发现STR异常扩增与孤独症的遗传易感性相关，而STR的异常收缩、VNTR的异常扩增与收缩，以及这些变异的亲本来源效应在孤独症中是否存在关联性仍不清楚。

ASD中串联重复序列变异亲本来源效应的图解示意图

该研究基于中国孤独症临床与遗传资源队列（Autism Clinical and Genetic resources in China, ACGC），选取31个四人家系（包括确诊为孤独症的先证者以及未患病的同胞、父亲和母亲），共124个样本，进行了全基因组PacBio HiFi长读长测序，并在单倍型水平上量化每个样本全基因组上超100万个STR和VNTR的重复次数。研究结果发现，与未患病的同胞相比，孤独症先证者中STR和VNTR的异常收缩与扩张事件均显著增多，且不同类别的TRs异常变异模式表现出显著的父本或母本偏好。进一步分析表明，父本与母本来源的风险TR尽管均富集于已知孤独症相关基因，但两者在基因组调控、功能通路及细胞类型特异性表达模式中表现出不同的富集特征。研究提示，不同亲本来源的异常TR可能通过不同的调控方式影响不同功能的基因，从而增加孤独症风险，为理解TR变异在复杂疾病中的重要作用提供了新的视角。

夏昆、李津臣、夏露为该论文的共同通讯作者，李津臣、罗腾飞和任雪两位博士为该论文共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目、中国科协青年人才托举工程、湖南省重点工程项目、湖南省自然科学基金以及芙蓉实验室科技攻关项目的支持。

（一审：张亚轩 二审：唐潇珺 三审：韩艳）