本网讯 近日，中南大学生命科学学院&南华大学衡阳医学院夏昆研究员、中南大学生命科学学院胡正茂研究员和中南大学湘雅医院李津臣教授合作在《国际医学杂志》(QJM-an International Journal of Medicine)杂志在线发表论文“核编码线粒体基因的新发突变与未确诊的发育障碍和自闭症之间的关系（Association between de novo variants of nuclear-encoded mitochondrial related genes and undiagnosed developmental disorder and autism）”。中南大学生命科学学院博士研究生罗腾飞为该文的第一作者，李津臣教授、夏昆研究员和胡正茂研究员为该文的共同通讯作者。

孤独症谱系障碍（ASD）和未确诊的发育障碍（UDD）作为典型的神经发育障碍疾病，病因十分复杂，具有高度的遗传异质性和临床异质性。根据以往研究报道，其病因涉及不同的病理生理异常、不同的基因突变，其中线粒体代谢异常可能影响一部分ASD/UDD患者。尽管有研究报道线粒体突变和及其拷贝数数量与ASD的发生及其临床特征显著相关，然而核编码线粒体基因（NEMGs）的基因突变与ASD/UDD的关系目前还不是特别清楚。该研究利用生物信息学方法，基于大样本人群队列的新发突变数据，筛选与ASD/UDD相关的NEMGs，为这些疾病的分子机制研究提供理论依据。

图注：本研究分析流程分成三大部分：1、数据的收集、整理和注释；2、突变负荷分析和NEMGs的筛选；3、表达模式的关联分析

该研究基于团队前期开发的Gene4Denovo数据库，分析了31058名未确诊的发育障碍（UDD）、10318名孤独症（ASD）患者和4262名健康对照的NEMGs新发突变数据，利用统计学模型（TADA）筛选与疾病相关的NEMGs，并根据基因不耐受评分、蛋白质相互作用网络和表达模式对这些基因进行研究。研究结果显示：NEMGs携带新发的蛋白质截短变体和有害错义变体在ASD/UDD患者显著富集。与ASD相比，NEMGs有害的新发突变在UDD患者富集程度更高。基于TADA模型筛选出130个疾病相关的NEMGs，这些基因与神经发育障碍相关的模块基因、兴奋性神经元和抑制性神经元簇显著富集，表明NEMGs携带有害的新发突变与ASD/ASD的风险相关。本研究工作获得国家重大研究计划和国家自然科学基金的大力支持。

（一审：于涛 二审：邓皓迪 三审：李殷）