本网讯 11月21日，中南大学生命科学学院袁玲教授与中科院遗传发育所许执恒研究员团队合作，以直投方式在期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“KCTD10 p.C124W变异通过减弱LLPS介导的突触形成促进精神分裂症的发生（KCTD10 p.C124W variant contributes to schizophrenia by attenuating LLPS-mediated synapse formation）”的原创性研究成果，该研究揭示了KCTD10 C124W杂合突变导致小鼠突触形成和/或维持缺陷以及典型的精神分裂症样行为，并与KCTD10的液-液相分离（LLPS）能力受损和RHOB降解障碍有关。

LLPS在神经突触的形成和维持中起着关键作用，异常的LLPS与多种神经发育和神经退行性疾病有关，但与精神分裂症的联系尚未明确。KCTD10是神经精神疾病密切相关的钾离子通道四聚化结构域（KCTD）家族的成员，其作为CUL3 RING型泛素连接酶复合物中的底物识别成分，参与多种蛋白质的降解。

研究人员首先分析了在KCTD10条件性敲除（CKO）皮层中鉴定到的差异表达蛋白，发现它们主要富集在与突触后特化、突触后致密物和突触后膜相关的生物学过程中。进一步证实KCTD10在突触后与支架蛋白PSD95共定位，并且KCTD10缺失导致小鼠海马CA1区锥体神经元树突棘密度降低和突触结构受损，包括突触后密度厚度减小和突触间隙宽度增加。这些结果表明KCTD10在突触的形成和/或维持中起着至关重要的作用。其次，研究人员利用KCTD10(CKO)中差异表达的蛋白及其相互作用蛋白进行了疾病富集分析，发现这些差异蛋白和相互作用蛋白在精神分裂症与孤独症中显著富集，这与之前在精神分裂症患者中发现的p.C124W变异高度契合。为了确证KCTD10与精神分裂症的潜在联系，研究人员进一步构建了KCTD10 C124W敲入小鼠，C124W杂合子和纯合子小鼠海马CA1区锥体神经元的树突棘密度均显著降低，并且通过对C124W杂合小鼠进行一系列行为测试，发现杂合小鼠表现出显著的精神分裂症样行为。

针对KCTD10 C124W突变是如何影响突触发育和引发类似精神分裂症样行为的问题，研究人员意外发现KCTD10通过液-液相分离（LLPS）自主形成液态凝聚物，且具有浓度依赖性。删除KCTD10的无序区域（IDR）会显著降低其相分离能力，而单独的IDR域则表现出更强的LLPS能力。并且在高盐条件下，1,6-己二醇能够溶解KCTD10凝聚物，而PolyU RNA和ATP则不能，这表明KCTD10在高盐下的相分离主要由疏水和非离子相互作用驱动。此外，脂质体在生理盐浓度下能够促进KCTD10凝聚物的快速组装，且脂质体与KCTD10在凝聚物中共存，形成更大的凝聚物。这些结果表明脂质膜在KCTD10的LLPS中起着重要的促进作用。接下来研究人员发现C124W突变明显削弱了KCTD10的LLPS能力，并且降低其泛素化降解RHOB的能力。综合以上发现，研究人员认为p.C124W突变显著削弱了KCTD10 LLPS的能力，阻碍RHOB的降解，从而引发突触异常和精神分裂症样行为。

KCTD10新发变异p.C124W通过减弱其LLPS能力与RHOB的降解，影响突触形成，进而导致小鼠精神分裂症样行为

该研究首次揭示了KCTD10的p.C124W变异通过减弱LLPS介导的RHOB降解和突触形成导致精神分裂症的发病机制，为精神分裂症的研究提供了新的视角和潜在的治疗靶点。

中南大学医学遗传学研究中心的袁玲教授和中科院遗传发育所的许执恒研究员为论文共同通讯作者，中南大学硕士研究生母辰君与刘盼、首都医科大学宣武医院的刘亮以及中科院遗传发育所的王雅清副研究员为论文的共同第一作者。中南大学生命科学学院为该论文的第一作者和第一通讯作者单位。本项目得到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金优秀青年基金、湖湘青年英才以及中科院遗传所分子发育国重开放课题等项目支持。

（一审：张亚轩 二审：余学飞 三审：李殷）