研发档案

大众对于糖尿病并不陌生，我国糖尿病患者超过1.4亿人，在大多数人的认识中，起病于儿童期或青少年期的是1型糖尿病，成年期发生的糖尿病属于2型糖尿病。

其实，糖尿病的分型没有这么简单。隐藏在庞大人群中的特殊类型糖尿病常被误诊为2型，由于无法精准用药和降糖，导致患者治疗错误而加重病情。

面对医学界的难题，周智广教授团队探索糖尿病病因分型诊断，大大提高了诊断和治疗的准确率，解决了我国长期缺乏标准方法及中心化检测的难题，制定了糖尿病防治“中国标准”，成为世界卫生组织糖尿病分型诊断标准的重要依据。

现场探访

中国证据：建立“活”的生物样本库

大拇指和食指轻轻捏住装着1毫升液体的样本小管，放入孵化器内。随着快速旋转，透明小管内的样本经历着反应、扩增……走进中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心，技术员正在进行实验前的准备。实验从动物（小鼠）体内提取基因，经过提纯、扩增、回收，最后转入培养细胞里，以检测基因在细胞里发挥的功能以及胰岛素的分泌、表达，检测成果将应用于糖尿病的诊断和指导治疗。

这里，除了正在忙碌的技术员和实验器械运作的嗡嗡声，一字排开的50台-70℃大体积冰箱正默默工作。它们挂着锁扣，保持低温，储存着血液、体液、细胞、组织及生物大分子等样本，有数十万份。

“这是一个‘活’的生物样本库。”糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心副主任俞海波教授说，生物样本库能够“灵活”调用每个血清样本。冰箱里的血清样本和电脑里的虚拟编码一一对应，如果要开启一项重大临床研究，输入年龄、性别等关键信息，电脑系统会自动遴选出符合标准的样本编码，根据编码对应寻找存放在低温冰箱里的血清样本。

目前，生物样本库存有自身免疫糖尿病珍贵样本10万余份。“这类样本比较少见、不易采集，部分是新发病例的血清样本。”俞海波说，这种病例的样本具有重要研究价值，有助于填补研究领域的数据不足。

一些研究对样本要求高，反复融冻可能会使样本中的某些指标受到影响。为了更好地保存、利用，1毫升的血清往往被分成5至6管，每管约200微升。

诊断、科研都离不开样本，但生物样本库的建立困难重重。最初的生物样本收集和全国流调如同“光着脚”跑步一样艰难。20多年前互联网还没有普及，每份生物样本都需要团队成员坐火车前往采集，进行信息抄写和样本取回。

每一次奔波、每一笔书写、每一回校对……周智广教授与团队人员讨论采集细节，大到信息采集入库，小到试管购买，每次成功采集后都要检查各项数据是否准确。30多年来，从一份份的手抄样本信息到建立信息化的生物样本库，团队没有停止脚步，最终形成了自身免疫糖尿病的“中国证据”。

科研解密

中国标准： “为糖尿病画像”

上世纪90年代初，国外有人提出“成人隐匿自身免疫糖尿病”的说法，当时国内无人研究。年轻的周智广萌生了要研究证实“2型糖尿病中存在自身免疫糖尿病”的想法。

“这类疾病，世界卫生组织等没有列入目录，研究风险大，很难进行下去。”面对未知的道路，一些专家善意“劝退”周智广，但他坚持：“临床上有一部分这样的病人治疗效果差，就值得研究。”

1993年起，周智广带领团队将研究重点放在糖尿病与免疫的病因关联上，针对自身免疫糖尿病进展快、并发症重、预后差、诊断难的国内外状况，着手建立免疫实验检测方法。

周智广印证了最初的预测，在1型糖尿病和2型糖尿病之间，还有一种1.5型糖尿病类型，它就是成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。这类糖尿病有着发病隐藏、迟发等特点，经常被误诊。诊断关键在于建立免疫实验检测方法，判断是否存在胰岛自身抗体。

通过查阅文献，周智广看到一种特殊分子——谷氨酸脱羧酶抗体。周智广想，自身免疫糖尿病在中国没有研究基础，那就测一测这种抗体吧，既能探索病因，又开发了中国人自身免疫糖尿病的诊断方法。

“谷氨酸脱羧酶是实验的曙光。”国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任黄干教授介绍，谷氨酸脱羧酶抗体存在于近七成的1.5型糖尿病患者血液里。要实现病因精准分型，第一步要获得谷氨酸脱羧酶做实验，可当时5毫克的谷氨酸脱羧酶就要十几万元。

团队发现猪脑中含有这种酶，但猪死亡之后在冷藏的环境中，这种酶才能保持4个小时活性。那一年，为了获得新鲜猪脑髓做实验，团队成员在飘雪的冬天，每当农家凌晨杀猪时，他们就守在门口等待。

终于，团队在国内首次建立了酶活性抗体检测方法，实现了糖尿病免疫分型诊断的重大突破。

随后，团队又在国内率先建立拥有自主知识产权的放射配体法，使抗体检测敏感性由不足50%提高到82%，成为当前糖尿病抗体检测的金标准，解决了我国长期缺乏标准方法及中心化检测的难题。

目前，作为全国检测中心，该院每年接受全国送检标本2万余人次。通过筛查，在新发2型糖尿病中，1.5型糖尿病患病率为8.6%。据推算，我国逾1200万1.5型糖尿病患者将得到精确诊断。

2019年，世界卫生组织更新了糖尿病诊断分型，将1.5型糖尿病定义为混合型糖尿病的一种类型。2020年，美国糖尿病协会也将成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）纳入1型糖尿病的亚型。作为亚洲唯一代表，周智广受邀参加了全球首个《国际成人隐匿性自身免疫糖尿病治疗共识》的制定，实现了中国标准造福世界。

同时，团队针对1型糖尿病的探索也稳步进行。“1型糖尿病患者人数被严重低估，且发病率逐年升高，预计到2040年，发病率将增加一倍。”周智广说，1型糖尿病和1.5型糖尿病有一个共同点，都是自身免疫疾病，但前者的胰岛β细胞被“误杀”速度更快，常常起病急、预后差，终身依赖胰岛素注射治疗。

团队自主研发脐血调节性T细胞的分离、培养、扩增、储存、功能鉴定等技术，获得系列发明专利；在全球首次开展临床试验治疗1型糖尿病，可使胰岛功能衰退平均延缓26%；创新采用脐血干细胞“教育”自体免疫细胞，已治疗来自美国、西班牙、澳大利亚等8个国家的患儿44例，开创了细胞免疫治疗新途径。

受益者说

中国方案：让“糖孩子”告别“药罐子”

6年前，13岁的乐乐（化名）在毫无预兆的情况下，突然出现酮症酸中毒。这是一种严重的糖尿病急性并发症，发病者严重脱水、神志不清，甚至昏迷，处理不当将会危及生命。根据临床表现和检测指标，他被初步诊断为1型糖尿病。

贴上糖尿病的标签后，乐乐每天限制饮食，24小时内要进行4次胰岛素注射，多次扎手指监测血糖……即便这样，乐乐的血糖依然居高不下，糖尿病典型的“三多一少”症状也伴随她左右：口渴多饮、多尿、多食、体重下降。

什么原因让孩子的糖尿病不受控制？医生开始了抽丝剥茧的“追凶”之路。

接诊的湘雅二医院内分泌科的何斌斌医师发现，乐乐的母亲患有糖尿病，之前被诊断为2型糖尿病；乐乐的姐姐也查出血糖异常。

一家三口都有糖尿病，要找到关键原因，首先要找到准确的病因分型才能进行个体化精准治疗。经过基因检测，乐乐妈妈、姐姐、乐乐和弟弟4人均为KCNJ11基因突变患者，患的是一种具有家族遗传性的单基因突变所致特殊类型糖尿病MODY13，极易被误诊、误治。

“近10年来，周智广教授团队实现了糖尿病分型诊断重大突破，大大提高了诊断和治疗的准确率。”作为周智广的学生，何斌斌看到了无数因为精准分型治疗而受益的家庭。

困扰乐乐的病因终于找到，医生为一家三口调整了用药，他们终于摆脱了每天的胰岛素注射，而改用口服药代替。6年来，乐乐血糖控制理想，减少了糖尿病酮症酸中毒和低血糖等急性并发症，同时大大减轻了治疗带来的经济负担。