挑战权威，将镇痛药曲马多拉下神坛

骨关节炎最常见的临床表现是关节疼痛、活动受限及关节畸形，严重时还会导致患者残疾、影响生活质量。治疗的首要目的就是镇痛，如果某种药物能够缓解疼痛，患者的大部分诉求也就能够得到解决。

作为全球最常用的弱阿片类镇痛药，曲马多自上世纪70年代问世以来，被多个国际权威骨关节炎诊疗指南推荐为治疗一线用药，广泛应用于骨关节炎的临床镇痛治疗，全球用量逐年递增。

然而，曲马多真的安全吗？

雷光华（左二）教授查房

“作为一名临床医生，20多年前我就关注到了骨关节炎这种慢性关节疾病。”雷光华说。他发现，有些病人用了曲马多后，会出现嗜睡、食欲不振、精神迟钝等不良反应，甚至还会出现癫痫和躁狂发作等症状。他想到，曲马多也许会导致更严重的副作用。全球范围内，10%的骨关节炎患者都服用曲马多，如不及时纠偏，可能产生相当严重后果。然而，长期以来，多部国际指南将曲马多作为骨关节炎一线用药，其“权威”地位几乎难以撼动。

团队想与权威指南“唱反调”，自然得拿出令人信服的高质量研究。“小样本得来的实验结论‘保质期有限’，大样本、大数据的研究才更有可能持续‘保鲜’。”雷光华说。面对横亘在眼前的问题，雷光华带领团队“对症下药”，开展大数据研究，让科学数据“开口说话”。

为了验证曲马多安全性，团队将8万名骨关节炎患者队列按照初始处方类型分成曲马多组和对照组，对照组患者服用萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔等治疗骨关节炎的4种常用非甾体抗炎药。团队结合随访数据，最终证实曲马多相较于非甾体抗炎药导致骨关节炎患者全因死亡率升高70%-104%，即该药物产生的不同副作用叠加在一起导致死亡的概率，比非甾体抗炎药高了一倍左右。

“医学研究必须以解决临床问题为目的，把创新作为武器，直面未来。”雷光华说。在完成科学的实证后，雷光华团队决定要让全球医生和广大骨关节炎患者认识这一问题的严重性。2019年，曾超作为第一作者、雷光华作为通讯作者的原创论著在国际四大权威医学期刊之一JAMA上发表，迅速引起轰动，并写入了《美国风湿病学会骨关节炎指南（2019版）》等国际权威指南当中。自此，曲马多退出了骨关节炎一线镇痛用药的行列，还被贴上了“慎用”的标签。

另辟蹊径，更新骨关节炎一线用药策略

对于医学研究工作者来说，鲜花和掌声，都不及数千万患者的幸福与健康来得重要。既然曲马多不能作为“首选”，临床医生应该为轻中度骨关节炎患者如何安全镇痛呢？

在对曲马多进行安全性验证时，团队从大样本数据中发现，相比于中枢性镇痛药曲马多，通过消炎发挥镇痛作用的非甾体抗炎药在治疗过程对患者造成的全因死亡率更低，因而比曲马多更加适用于临床镇痛治疗。

在临床上，用药方式主要分为口服和外用两种。那么，新的问题又悄然而至：医生在临床治疗中，应当首选哪种用药方式呢？

口服非甾体抗炎药常常对患者的胃肠道和心血管造成较明显的副作用，严重时甚至危及生命。因此，患者在使用口服非甾体抗炎药时，也需要联合使用质子泵抑制剂，以降低口服非甾体抗炎药的安全风险。然而，药物联合治疗的成本又加剧了患者的经济负担，在临床适用性方面大打折扣。

为了让患者以较小的成本获得较大的受益，团队转向外用疗法研究，在对布洛芬、双氯芬酸钠贴剂、双氯芬酸钠凝胶等12种外用非甾体抗炎药的临床疗效和安全性进行系统评价后，团队惊喜地发现，在患者退变关节部位外用非甾体抗炎药可有效缓解病痛，除了小部分患者会出现皮肤过敏现象，暂未发现其他明显副作用。也就是说，外用非甾体抗炎药疗效与口服相当，而副作用却明显减少。

后来，这项研究成果也发表于专业领域顶级期刊《Br J Sports Med》，并且被写入欧洲抗风湿病联盟、法国风湿病学会和中华医学会骨科学分会等组织的临床指南里，为骨关节炎的临床治疗决策提供了高质量循证医学证据，显著降低了因首选口服非甾体抗炎药导致的不良反应发生率。于是，“首选外用”取代传统的“首选口服”，成为骨关节炎药物治疗的最新理念。

除了为患者安全镇痛，团队还建立了国家人工关节置换质控数据库，揭示我国人工关节置换质控现状，率先开展并推广髌股关节置换手术，改良手术器械，创新了重度骨关节退行性疾病手术治疗策略。“以临床为基础，以病人为中心，以创新为手段，保障人民健康”，团队不断创新方法、更新技术、研发器械，竭力让更多患者恢复关节健康、获得幸福生活。

（一审：严梦静 二审：邓皓迪 三审：王建湘）