本网讯 近日，中南大学湘雅医院与山东大学科研团队合作在《细胞》（Cell）发表题为“代谢物调控的血管收缩‘开关’：OXGR1激活机制推动玫瑰痤疮红斑靶向激动剂的治疗策略（Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema）”的原创研究成果。

中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授和山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授为论文共同通讯作者。肖文沁医师、朱艳博士、唐馨洁博士和朱孔凯教授为论文共同第一作者。中南大学为论文第一单位和第一通讯单位。

该研究实现了从“临床代谢组学—疾病发生机制—受体信号转导机制—人工智能辅助药物设计”的完整研究路径，首次揭示了靶向代谢通路干预玫瑰痤疮血管功能障碍的分子机制，并基于酮戊二酸受体 1（OXGR1）这一新靶点开发了新型激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一临床难题提供了全新的精准治疗策略。

李吉教授（中）团队在研究过程中

玫瑰痤疮是一种多发于面部的慢性炎症性皮肤病，极易反复发作，严重影响患者身心健康，全球患病率约5.5%。玫瑰痤疮最突出的临床特征是顽固性持续性红斑，目前针对该红斑的治疗手段有限、疗效不佳且副作用显著，是亟待解决的核心临床痛点，亟须探索安全、高效的新型治疗策略。血管异常扩张是产生持续性红斑的主要病理机制。研究表明，血管稳态易受到循环代谢状态的影响，团队前期的研究也证实玫瑰痤疮患者存在系统性的代谢紊乱。

团队将研究方向聚焦于玫瑰痤疮的代谢调控机制。通过代谢组学分析，发现玫瑰痤疮患者血清中的关键代谢物α‑酮戊二酸（α‑KG）升高，且与皮肤红斑的严重程度正相关。机制研究显示，在血管平滑肌细胞膜上的一种G蛋白偶联受体（GPCR）OXGR1，α‑KG 能够特异性结合并激活这一受体，活化下游的Gq蛋白信号通路，增强了肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化，这一反应可有效促进血管平滑肌收缩，改善血管异常扩张，从而缓解玫瑰痤疮样的红斑表型。

为进一步阐明OXGR1的活化机制，团队进一步探究了该受体识别α‑KG与衣康酸（ITA）的分子机制，揭示了OXGR1区别于传统GPCR受体的独特“双酸识别口袋”。依托这一关键发现，研究人员借助人工智能辅助药物设计方法，成功设计并合成了一种兼具高选择性、高活性的新型OXGR1特异性激动剂A‑1。动物实验证实，低剂量的A‑1即可显著改善红斑症状，疗效与临床常用一线药物溴莫尼定相当，且具备更高的安全性。

α-KG-OXGR1信号轴调控血管收缩改善玫瑰痤疮红斑的核心机制与靶向药物开发策略

湘雅医院玫瑰痤疮研究团队自2013年开始，围绕玫瑰痤疮的预防、发病机制、诊断、治疗和产品转化等多个方面进行了一系列研究工作。研究团队每年接诊皮肤病患者近6万名，创建了全球最大的玫瑰痤疮临床资料大数据库和生物样本库；完成了全国首个玫瑰痤疮大样本社区人群流行病学调查，并揭示了中国人群玫瑰痤疮的疾病特征和危险因素；研发了玫瑰痤疮及相关面部炎症性皮肤病的人工智能诊断系统；构建了神经精神调控药物和羟氯喹、加巴喷丁等“老药新用”、光电治疗、富含血小板血浆和肉毒素局部注射、放血疗法、针灸及中药等难治性玫瑰痤疮的特色治疗体系；在Cell、BMJ、JAMA Dermatol等杂志发表116篇高水平研究论文；先后牵头制定首个《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016版）》和《中国玫瑰痤疮诊疗指南（2021版）》，编写国内首个《玫瑰痤疮》单病种专著。

（一审：赵云逸 二审：邓皓迪 三审：王建湘）