本网讯 近日，中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科张欣教授、侯军委研究员联合中国医药大学（台湾）发展中国家科学院院士洪明奇教授在国际权威期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation)发表题为“核PD-L1通过组蛋白macroH2A1抑制小鼠肿瘤发生并克服免疫检查点治疗耐药性（Nuclear PD-L1 compartmentalization suppresses tumorigenesis and overcomes immunocheckpoint therapy resistance in mice via histone macroH2A1)”的原创性研究。该研究团队通过筛选，发现硫辛酸（Lipoic Acid，LA）能够有效诱导PD-L1核富集并显著增敏了PD-L1/PD-1抗体的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新策略。中南大学湘雅医院为第一作者单位及第一通讯单位。

癌细胞可通过其细胞膜表面的PD-L1与杀伤性T细胞上的PD-1相互作用，从而逃避T细胞的攻击。针对PD-1/PD-L1的抗体疗法已广泛应用于多种癌症类型，显著提高了患者的生存期。然而，这种疗法的耐药性在很大程度上限制了其在癌症患者中的整体疗效。因此，克服PD-1/PD-L1阻断疗法耐药性的挑战已成为临床上亟需解决的问题。研究团队发现，核PD-L1(nPD-L1)在体内外均能抑制肿瘤的发生，生长和侵袭，在免疫健全的小鼠模型中，nPD-L1组显示出了比PD-L1敲除更为显著的肿瘤抑制效应，这表明nPD-L1增强了抗肿瘤免疫，暗示nPD-L1可能具有克服PD-L1/PD-1抗体疗法耐药的潜力。团队进一步发现，P-AMPKα与nPD-L1协同磷酸化了组蛋白变体macroH2A1，后者通过表观机制激活了衰老，JAK-STAT和Hippo通路基因。此三条信号通路一方面直接抑制了肿瘤的发生和生长，另一方面上调了癌细胞膜表面的MHC-I和IFNGR，进而增强了抗肿瘤免疫并克服了免疫检查点疗法的耐药。最后，研究团队通过筛选，发现硫辛酸（Lipoic Acid，LA）能够有效诱导PD-L1核富集并显著增敏了PD-L1/PD-1抗体的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新策略。

湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科副主任医师刘勇、普通外科副主任医师杨智、技术员王霜莲、硕士研究生苗芮为该论文的并列第一作者，侯军委、洪明奇、张欣为并列通讯作者。

湘雅医院分子肿瘤学与免疫学研究中心自建立以来，围绕肿瘤免疫和细胞死亡领域的关键科学问题进行探索，以湘雅医院为第一单位和第一通讯单位在Molecular Cell, Journal of Clinical Investigation (2024a, 2024b)，Seminar in Immunology等权威期刊发表多篇论文。

（一审：高源鑫 二审：李丹妮 三审：李殷）