本网讯 近日，中南大学湘雅二医院药学部程岩教授课题组在国际权威学术期刊《细胞死亡和分化》（Cell Death & Differentiation）在线发表了题为“GPX4-AUTAC促进TRAF6-p62介导的GPX4选择性自噬降解诱导乳腺癌铁死亡（GPX4-AUTAC induces ferroptosis in breast cancer by promoting the selective autophagic degradation of GPX4 mediated by TRAF6-p62）”的研究论文，揭示了TRAF6-p62信号通路介导GPX4选择性自噬降解的分子机制，并设计、合成新型GPX4蛋白降解剂GPX4-AUTAC，证明GPX4-AUTAC诱导乳腺癌铁死亡，增强化疗药物的敏感性。

乳腺癌是全世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，药物耐药以及缺乏靶向治疗方法，是乳腺癌临床治疗面临的两大难题，亟需发现新靶标并研发新型靶向治疗策略。铁死亡作为程序性细胞死亡的重要形式，已被证实在乳腺癌中发挥关键性肿瘤抑制作用。经典的铁死亡防御系统由GPX4介导，抑制GPX4可有效诱导肿瘤细胞铁死亡。然而，现有GPX4抑制剂存在酶活性抑制效率低、药代动力学特性差和组织选择性不足等缺陷。利用细胞内天然的蛋白降解机制诱导靶蛋白降解，可实现对多种药物靶标的精准调控。靶向蛋白降解是一类近年来新兴的药物模态，它突破了传统小分子抑制剂的作用模式，可有效靶向“难成药”靶点，为分子靶向治疗领域提供新的化学工具和药物发现策略。

该研究发现GPX4在乳腺癌中高表达，并且与患者恶性临床病理特征以及不良预后呈正相关。机制研究表明GPX4通过选择性自噬途径降解，自噬受体p62与GPX4相互作用，E3泛素连接酶TRAF6促进GPX4泛素化并负向调控其蛋白稳定性。团队进一步设计合成新型GPX4自噬降解剂GPX4-AUTAC，结合定量蛋白质组学质谱分析和机制研究，明确GPX4-AUTAC与GPX4结合并促进其选择性自噬降解。体外实验、体内模型及患者来源类器官模型证明GPX4-AUTAC促进铁死亡并抑制乳腺癌进展。GPX4-AUTAC与化疗药物联合应用具有协同抑制细胞增殖的作用，且无显著毒副作用。研究成果将为乳腺癌精准治疗、化疗增敏提供新的治疗策略，为靶向GPX4的药物研发提供思路。

E3泛素连接酶TRAF6促进GPX4泛素化及p62介导的选择性自噬降解，GPX4-AUTAC降解GPX4促进铁死亡，GPX4-AUTAC与化疗药物联合应用可协同抑制乳腺癌增殖

程岩教授为论文唯一通讯作者，中南大学湘雅二医院2023级临床药学博士研究生龚蓉和2021级临床药学博士研究生万潇雅为共同第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。该研究受国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中南大学研究生科研创新项目等项目支持。

（一审：秦洁蕊 二审：唐潇珺 三审：李殷）