本网讯 8月21日，国际著名学术期刊《Cell Reports》在线发表了由中国科学院北京生命科学研究院孙中生教授和中南大学生命科学学院夏昆教授合作，题为“PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior”的研究论文。

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类复杂的神经发育障碍性疾病的统称，简称孤独症。大量研究发现孤独症具有很高的遗传性，并为此开展了大规模的测序研究。迄今为止孤独症数据库（AutDB）中已收录了大约数百个孤独症相关的基因，然而单个基因却只贡献了不到1%的遗传风险，显示孤独症具有很强的异质性。此外，已经报道的孤独症基因也只有少数基因的致病机制得以阐述。寻找新的关键基因、阐明其致病机理是实现孤独症精确诊疗至关重要的工作。

该项研究通过对孤独症患儿进行大规模测序分析后发现了一个位于PAK2激酶结构域的新生无义突变位点（C1435T），同时还在另一名孤独症患儿中发现了一个包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因编码合成的PAK2 蛋白是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，参与细胞骨架重排、周期进程、凋亡等重要的生物学过程。然而，目前尚缺乏PAK2参与神经发育和相关行为的证据。而该团队取得的这些遗传学研究结果显示PAK2是一个新的孤独症风险基因。通过构建基因敲除小鼠，该研究发现Pak2 基因缺失会导致神经元突触密度降低，突触可塑性受损以及孤独症样行为。分子机制研究显示，调控肌动蛋白的关键分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及这些分子调控的肌动蛋白聚合水平在PAK2杂合小鼠海马和皮层中显著下降。通过建立PAK2缺陷细胞模型和胚胎电转试验，该研究还发现PAK2-C1435T在体内和体外都能够影响PAK2的功能，进而会在皮层发育早期影响神经元迁移。最后，他们还发现PAK2缺失可广泛地干扰多个与孤独症相关的功能网路，这也显示出PAK2/LIMK1/CFL调控的突触细胞骨架是孤独症相关基因突变后共同影响的通路。此项研究从分子、生化、形态结构、行为学和遗传学等多个水平确定了PAK2在脑发育中的重要功能，并阐明了其在孤独症发病中的内在分子机制。

中科院北京生命科学研究院的王彦博士、博士生曾程和中南大学生命科学学院李津臣博士为论文的共同第一作者。中科院北京生命科学研究院的孙中生教授和中南大学生命科学学院的夏昆教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家科技部973项目、公益性行业科研专项的资助和国家自然基金委面上项目资助。

该合作研究团队致力于孤独症的医学遗传学研究，在孤独症的易感基因鉴定、分子病理机制等方面已经取得了一系列重要研究成果，已先后在Molecular Psychiatry、Nature Communications、Cell Research、Cell Reports、American Journal of Human Genetics、Journal of Medical Genetics等杂志发表数十篇研究论文，这些研究有望为推动建立孤独症的精准诊疗作出重要贡献。