本网讯  近日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）唐北沙教授、郭纪锋研究员、李津臣研究员团队在国际神经病学领域权威期刊《Brain》（IF：11.337）以论著形式在线发表了题为“Therole of genetics in Parkinson’s Disease：a large cohorts tudy in Chinese mainland population”原创性论文。唐北沙教授、郭纪锋研究员、李津臣研究员为该论文并列通讯作者，赵宇文、秦利霞博士研究生为共同第一作者，中南大学湘雅医院为第一单位兼第一通讯单位。该研究从帕金森病（PD）相关基因的角度，首次针对中国大陆家族性PD及早发型PD人群进行大样本、全面、系统的遗传学研究，绘制了中国大陆PD相关基因突变图谱，系统地提出中国大陆人群PD相关基因发病年龄谱及表型谱，对PD分子诊断与分型、精准治疗具有指导性意义。

PD的病因和发病机制仍不十分清楚，现多认为老龄化（aging）、遗传（genetics）和环境因素（environment）及其相互作用参与了PD的发生发展。自上世纪90年代第一个PD致病基因—SNCA被鉴定以来，遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到关注。唐北沙教授、郭纪锋研究员、李津臣研究员团队采用新一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术结合多重连接探针扩增（Multiplex ligation-dependent probe-amplification assays，MLPA）技术，针对192例常染色体隐性遗传PD（AR-PD）家系先证者、242例常染色体显性遗传PD（AD-PD）家系先证者及1242例早发型PD患者（EOPD）系统分析了23个已知PD相关基因和GBA基因，依照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准和指南，发现在AR-PD家系中PD相关基因突变率为33.85%，在AD-PD家系中PD相关基因突变率为4.13%，在EOPD患者中PD相关基因突变率为4.59％（见图1）。同时发现突变频率最常见的是PRKN基因，其次依次为GBA、LRRK2、PLA2G6、PINK1、SNCA、ATP13A2等基因。携带PD相关基因致病突变的PD先证者发病年龄（AAO）（中位值为31.5岁）比没有携带PD相关基因致病突变的PD先证者（即非携带者，中位值为46.0岁）提前了14.5年（见图2）。该研究还对新发现的SNCAp.P117S突变、LRRK2p.N1437D突变、PRKNc.619-1G>；C突变、PRKNp.C323-V324del突变等进行了细胞生物学验证，进一步表明它们在PD中的致病性。上述结果揭示了中国大陆家族性PD、EOPD的部分遗传因素；提示了PD相关基因检测在家族性PD、EOPD的重要性，特别是AAO≤40岁的PD患者；提示了中国大陆家族性PD、EOPD还存在未明的遗传因素。

图1中国大陆家族性PD及EOPD的PD相关基因突变谱

图2PD先证者发病年龄（AAO）图谱

唐北沙教授、郭纪锋研究员、李津臣研究员团队一直致力于神经退行性疾病、神经发育性疾病与遗传病，特别是帕金森病的临床与发病机制研究。唐北沙教授作为主要骨干参与了夏家辉院士团队在中国本土上克隆的第一个致病基因—“人类神经性高频性耳聋致病基因-GJB3基因”的研究工作。近十多年来，唐北沙教授团队创新地提出了“LEC”和“HEC”基因克隆策略，成功鉴定克隆了ARCA致病基因CHIP和UBA5、CMT致病基因HSP22、PKD致病基因PRRT2、FCMTE致病基因SAMD12、NIID致病基因NOTCH2NLC等，系统建立了神经变性疾病与遗传病高通量检测技术及分子诊断与分型平台。同时，唐北沙教授团队聚焦于PD的基因组学研究、PD新致病基因与新易感基因的筛选与鉴定，先后提出“PD双基因遗传模式”、“PLA2G6新表型（AREP）”、“PD风险基因SNPs交互作用模式（PD-LRRK2G2385R+）及累加作用模式（PD-风险基因SNPs+）”、“PD新的相关及风险基因—NUS1、GCH1、NOTCH2NLC”等，建立了PD-MDCNC临床数据库（http：//pd-mdcnc.com：3111）、Gene4PD（http：//www.genemed.tech/gene4pd/home）、Gene4denovo（http：//www.genemed.tech/gene4denovo/home）等基因组学数据库。