本网讯 中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所林戈、谭跃球教授课题组近期连续在国际权威学术期刊The American Journal of Human Genetics（IF:11.025）、Autophagy（IF:16.016)及Human Molecular Genetics(IF:6.15)发表5项高水平的遗传学研究成果，在精子发生障碍及男方因素导致受精失败的病因学上取得一系列新发现，其研究成果对相应的治疗干预具有重要作用。

2021年2月，林戈、谭跃球教授团队与复旦大学的张锋教授合作，以长文形式在国际知名遗传学杂志The American Journal of Human Genetics上发表研究成果“Deleterious Variants in X-LinkedCFAP47Induce Asthenoteratozoospermia and Primary Male Infertility”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33472045/）。该研究通过全外显子测序、基因组拷贝数变异分析结合基因编辑的小鼠模型，揭示了首个X连锁的多种精子鞭毛形态异常（MMAF）致病基因CFAP47。这些患者均表现为精子活力低下和精子浓度的减少，同时精子尾部存在多种形态的畸形。研究还揭示CFAP47基因变异导致的弱畸精子症可以通过ICSI辅助生殖技术进行干预和治疗。该研究成果对于临床上X连锁的MMAF遗传咨询以及弱畸精子症ICSI干预方案的选择有着重要的指导意义。

2021年3月，林戈教授团队在国际知名遗传学杂志The American Journal of Human Genetics发表长篇论著“Homozygous pathogenic variants inACTL9cause fertilization failure and male infertility in humans and mice”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33626338/）。该研究通过对21名由于男方因素导致卵胞浆内单精子显微注射（ICSI，俗称第二代试管婴儿）受精失败的患者进行遗传学检测，通过一系列体内外研究，发现了3名男性携带ACTL9纯合突变导致受精失败的致病机制，并提供了有效的干预方案。这类患者表现为精子头部畸形率较高，ICSI受精后出现完全受精失败或受精率低。2名携带ACTL9纯合突变患者，在患者妻子进行ACTL9基因携带者筛查未见异常后，通过卵母细胞辅助激活治疗，2对夫妇均获得正常受精和优质胚胎，其中1对夫妇已移植并获得健康活产。该研究首次发现并证实ACTL9纯合突变导致ICSI受精失败和男性不育。该研究结果为相应患者的遗传咨询、分子诊断及精准干预提供理论基础。

2021年3月，林戈、谭跃球教授研究团队在国际知名学术期刊Autophagy 发表原创性研究论文“TDRD7 participates in lens development and spermiogenesis by mediating autophagosome maturation”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33618632/）。该研究从细胞自噬角度，利用转录组学和RNA免疫共沉淀等分子生化手段，结合TDRD7 突变患者及其敲除鼠模型，揭示了TDRD7通过破坏自噬体降解途径导致NOA与CCs的分子机制，研究发现TDRD7通过直接结合TBC1D20 mRNA（自噬降解受阻的关键调节分子）并下调其表达，导致自噬体与溶酶体融合受阻，使得待降解的自噬内容物无法被清除，导致晶状体不透明而表现为白内障，自噬体降解受阻也可导致顶体形成异常而表现为男性不育。该研究也是2019年该团队发现TDRD7 是同时导致非梗阻性无精子症（NOA）与先天性白内障（CCs）（Tan YQ et al., Genet Med, 2019）研究成果的继续，研究结果将为这类患者的基因治疗提供重要的分子依据。

2021年7月,林戈、谭跃球教授团队在遗传学经典知名期刊 Human molecular genetics 上发表长篇论著“CFAP65 is required in the acrosome biogenesis and mitochondrial sheath assembly during spermiogenesis” （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34231842/）。该研究以前期发现的“CFAP65 是同时导致人类精子顶体发育不良和鞭毛异常”为基础(Journal of MedicalGenetics.2019;56(11):750-757)，进一步利用CRISPR-Cas9技术成功构建了 Cfap65 基因敲除鼠，敲除小鼠完全复制人类的表型。通过对敲除鼠睾丸进行蛋白质组学测序，发现CFAP65缺失可导致大量与顶体形成、精子领的组装和线粒体鞘组装相关蛋白异常表达。进一步通过内源性IP和免疫染色实验发现，CFAP65可能与MNS1、RSPH1、TPPP2、ZPBP1和SPACA1形成复合物参与到精子头部变形、顶体形成及尾部组装过程。该研究通过揭示CFAP65在精子头部成形、顶体生物发生和线粒体鞘组装过程中的重要作用，为我们理解精子发生过程中复杂的分子机制提供了新的线索。

2021年8月，林戈、谭跃球教授团队在国际知名遗传学杂志 The American Journal of Human Genetics 正式发表长篇论著“Bi-allelicmutations ofDNAH10cause primary male infertility with asthenoteratozoospermia in humans and mice”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34237282/）。该研究通过国内多中心合作对643例汉族MMAF患者进行了全外测序，分析发现5例MMAF患者同时携带DNAH10 基因的双等位突变。病人精子活动力及形态学分析发现，DNAH10 突变患者的精子形态异常且活动力明显降低，超微结构和免疫荧光结果显示患者精子鞭毛轴丝内动力蛋白臂丢失。此外，Dnah10 敲除小鼠和模拟患者点突变的敲入小鼠均重现了患者的MMAF表型。临床上发现携带DNAH10 突变的3个病例在接受了ICSI治疗后有2例获得了良好的妊娠结局，提示DNAH10 基因变异导致的弱畸精子症可以通过ICSI辅助生殖技术进行干预和治疗。

林戈、谭跃球教授课题组主要致力于受精失败、早期胚胎发育阻滞、配子发生障碍导致的不育不孕的遗传基础和致病机制研究。2017年以来，课题组在该领域取得了一系列重要研究成果：截止目前，共发现配子发生障碍新基因10个，受精失败新基因2个，完全卵裂失败新基因1个，胚胎发育阻滞基因8个；以第一或通讯作者在 Nature Communications（2篇）、The American Journal of Human Genetics（4篇）、 Autophagy 、 Geneticsin Medicine（2篇）、Human Molecular Genetics 、Journal of Medical Genetics（3篇）、Fertility and Sterility 等国际权威期刊发表相关研究成果42篇，对理解由受精失败、早期胚胎发育阻滞、配子发生障碍导致的不育不孕的早期诊断以及精准诊疗和干预起到重要作用。以上研究得到了国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划等多个基金支持。