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中南大学陈超课题组揭示孤独症风险突变新机制

来源:生命科学学院 点击次数:次 发布时间:2022年10月27日 作者:胡艺俏

本网讯 10月24日,中南大学陈超教授团队联合2013年诺贝尔生理学或医学奖得主、斯坦福大学Thomas C. Südhof教授和美国罗格斯大学Zhiping Pang教授团队,在自然指数期刊《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)以封面文章发表长文,发现在人源胚胎干细胞(Embryonic stem cell, ESC)中基因敲入NLGN3-R451C罕见突变,诱导成神经元(induced neurons, iNs)后显著降低了NLGN3的蛋白表达水平,同时显著增强了谷氨酸能神经突触传递,进一步利用人源神经元模型,证实突触功能失调是导致孤独症的关键细胞表型。该研究为寻找可能的孤独症治疗策略提供重要理论依据。

突触功能失调被认为是孤独症等神经发育和精神疾病的关键生理致病机制之一。Neuroligin3是神经元细胞突触形成必不可少的细胞黏附分子,家系遗传研究中发现其编码基因NLGN3中的罕见变异R451C与孤独症密切关联。Thomas C. Südhof研究组率先构建Nlgn3R451C基因敲入小鼠模型,发现R451C罕见突变能够引起小鼠社交障碍和神经突触传递异常等与孤独症高度相关的表型。但是,该突变对人类神经元的影响尚未被研究。

本研究团队利用CRISPR-Cas9对ESC X染色体NLGN3编码区同源特异性敲入R451C突变,通过诱导谷氨酸能神经元和GABA能神经元进行神经突触传递功能分析,表明NLGN3-R451C突变显著增强了谷氨酸能mEPSC的频率。同时,为减少体外培养细胞应激以及降低移植过程与动物个体造成的偏差,研究者采用一种双色标记基因型(Dual color genotypes)的策略,将对照和R451C Ngn2神经元(分别标记mCherry和mVenus)共移植到新生免疫缺陷小鼠前脑区域,进而采用脑片电生理对同一小鼠脑内移植的不同基因型神经元进行记录。结果表明,R451C基因型神经元mEPSC频率的大幅增强,再次证实R451C突变是通过获得性功能影响谷氨酸能神经突触传递,从而改变脑内兴奋/抑制的平衡。为进一步揭示NLGN3-R451C在人源神经元中导致的分子水平变化与神经突触相关表型的关联,作者对体外共培养的神经元模型进行了单细胞转录组分析。结果表明,神经突触功能相关基因通路显著差异表达,且与孤独症、精神分裂症和双相情感障碍的风险基因集呈现显著富集。

本研究分别从体外细胞模型和人源神经元移植动物模型证明NLGN3-R451C突变增强了谷氨酸能神经突触传递,改变了脑内兴奋/抑制的平衡,为孤独症的兴奋/抑制“信号失衡”假说提供了新的证据,为寻找可能的孤独症治疗策略提供重要理论依据。同时,该研究还发现神经突触传递异常相关的表达网络改变可能在精神分裂症和双相情感障碍中起到同样关键作用。

中南大学生命科学学院博士生王乐和罗格斯大学Vincent R. Mirabella为该论文的共同第一作者,陈超教授、Thomas C. Südhof教授和Zhiping Pang教授为论文的共同通讯作者。该工作还得到罗格斯大学Peng Jiang教授、Ronald P. Hart教授、普渡大学助理教授Ranjie Xu等的大力支持。


图说中南

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