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中南大学湘雅医院陈翔、刘洪等团队联合研究揭示肿瘤免疫治疗新策略

来源:湘雅医院 点击次数:次 发布时间:2022年11月02日 作者:——

本网讯 近日,中南大学湘雅医院陈翔教授团队、刘洪教授团队与国内外多个团队合作,在Signal Transduction Targeted Therapy 、Cellular & Molecular ImmunologyNature CommunicationCancer ResearchResearchJournal of Colloid and Interface Science 国际知名期刊连续发表了6篇肿瘤免疫相关的原创性研究成果。系列成果率先揭示了肿瘤免疫治疗不应答及肿瘤免疫联合治疗的新机制,建立了评分模型预测肿瘤病人免疫治疗疗效,研发出的新型埃米银免疫治疗佐剂和一种原位纳米疫苗均可增强了肿瘤免疫活性,抑制黑素瘤细胞的生长,且毒副作用较低,上述一系列研究成果有望为肿瘤患者诊疗提供全新的诊疗策略。

除传统手术、辅助性干扰素、常规化疗和靶向治疗等治疗手段外,目前免疫治疗已经成为恶性黑色素瘤最主要的药物治疗手段,但仍存在耐药、临床应答率不足、免疫不良反应等问题,探究和阐明中国黑素瘤患者的发病和免疫治疗抵抗的新机制,开发筛选免疫治疗高效策略、提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。针对上述问题,团队开展了一系列研究。

传统化疗易产生肿瘤多药耐药和毒性问题,铁死亡和自噬在抗癌治疗的耐药问题中都起着重要的作用。铁死亡是一种由过度脂质过氧化引起铁依赖的细胞程序性死亡形式,靶向铁死亡有望在肿瘤治疗及耐药中发挥重要的作用,但铁死亡在肿瘤进展和肿瘤微环境中的作用尚未明确。团队研究通过生物信息学预测方法率先揭示了黑素瘤代谢紊乱所介导的铁死亡相关分子的特征,证实了铁死亡相关分子可作为一种潜在的新型直接靶向黑素瘤治疗或联合免疫治疗的靶点。自噬,又称巨自噬,是一种进化保守的溶酶体降解分解代谢过程,细胞通过从受损的细胞器和蛋白质中回收营养物质来维持细胞内稳态,自噬是抗癌治疗产生耐药性的主要原因,且目前还没有一种综合的多组学分析来详细阐述癌症自噬相关的分子改变。该团队的研究通过多组学整合分析揭示自噬诱导剂对抗肿瘤药物的敏化作用(与传统的自噬抑制剂敏化药物不同),并通过体内和体外系列功能和机制研究阐明了其在黑素瘤等中的作用机制。上述研究说明靶向铁死亡和自噬对治疗黑色素瘤等实体瘤的具有巨大的临床潜力。

铁死亡综合分析: 对癌症治疗的影响的示意图

如何准确预测肿瘤病人的治疗疗效一直以来都是免疫治疗的挑战,团队还通过生物信息学算法对31种癌症类型的10303个肿瘤样本中蛋白编码基因进行了深入分析并建立了评分模型预测肿瘤病人免疫治疗疗效。此外,该研究团队还发现SPHK1-MAT3信号轴在黑素瘤中免疫逃逸的作用和机制。在临床前研究发现,SPHK1表达升高可通过多种机制导致肿瘤迁移、侵袭和血管生成,但是其对肿瘤免疫逃逸的影响和详细机制仍然未知。团队通过生物信息学大数据分析、靶向小分子化合物干预和临床验证等方法首次揭示SPHK1-MTA3轴在肿瘤免疫逃逸中的作用及分子机制。评估了SPHK1和MTA3作为预测肿瘤PD-1免疫治疗的黑色素瘤患者疗效的临床意义,并为黑色素瘤患者诊疗提供临床指导意义。

传统化疗易产生肿瘤多药耐药及毒性问题,靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等新型疗法的实际治疗效果又差强人意。为了找到一种有效的联合治疗策略,团队成功研发出了一种极具潜力的肿瘤免疫治疗佐剂(小尺寸蔗糖包裹埃米银颗粒,简称埃米银)。该研究验证埃米银可以抑制黑素瘤细胞的生长、促进肿瘤免疫活性、增强抗PD-1疗效,且相对普通的放化疗药物毒副作用更小,提出黑素瘤ICIs联合治疗新策略。此外,团队还研发出了一种简易的原位纳米疫苗,该疫苗具有优异的蛋白粘附能力,通过高效沉默肿瘤中β-catenin的表达,重编程肿瘤细胞实现长效的树突状细胞的浸润和活化从而起到肿瘤治疗的作用。研究中还进一步将纳米疫苗集成于可溶性微针,实现微创的黑素瘤经皮给药,并发挥一系列增强免疫治疗的功能。这种多功能纳米疫苗对原发肿瘤和远端肿瘤均有良好的抗肿瘤作用,并且在治疗过程中没有明显的副作用,表现出良好的生物相容性。

团队研究工作均得到了国家自然科学基金重点项目、国家优秀青年基金、国家科技部重点研发计划等支持。


图说中南

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