本网讯 3月1日，国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表了“CNTNAP2突变影响α-分泌酶剪切，导致孤独症样的表型（Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes）”的研究论文。在本研究中，来自瓯江实验室/温州医科大学、中南大学、首都医科大学的科研人员合作发现α-分泌酶（ADAM10/17）是剪切孤独症相关CNTNAP2蛋白以实现其生理功能所必需的蛋白酶；CNTNAP2基因突变影响其α-分泌酶剪切是导致孤独症的重要机制之一。该研究成果提示CNTNAP2酶切及其产物为孤独症药物开发的新靶点。

孤独症相关蛋白CNTNAP2蛋白剪切过程。CNTNAP2经过蛋白酶Furin以及α-分泌酶（ADAM10/17）的连续剪切，产生C79片段。C79再经过γ-分泌酶剪切，产生由53个氨基酸组成的CICD片段，发挥重要的生物学功能。

孤独症，又称自闭症，是一种最常见的儿童脑发育障碍性疾病。CNTNAP2是孤独症的关键致病基因之一；CNTNAP2基因敲除小鼠呈现出典型的孤独症样行为，包括社会活动减少和重复刻板行为，同时伴随着神经发育异常。本合作团队先前报道了CNTNAP2可被阿尔茨海默病相关的γ-分泌酶剪切，其生成的CNTNAP2细胞内结构蛋白（CNTNAP2 intracellular domain，CICD）可改善孤独症样表型。然而，对于CNTNAP2的复杂代谢过程及其异常导致孤独症的致病机理尚不完全明确。

在最新的研究中，该合作团队发现在γ-分泌酶剪切之前需要其他蛋白酶的处理。Furin和α-分泌酶（ADAM10/17）分别对CNTNAP2进行蛋白酶解，其中CNTNAP2经ADAM10剪切产生C79是后续γ-分泌酶剪切的关键步骤。孤独症患者中发现的I1254T突变抑制了α-分泌酶对CNTNAP2的剪切，致使C79生成水平显著降低；CNTNAP2-I1254T基因敲入小鼠呈现出孤独症样表型，而过表达C79可显改善CNTNAP2-I1254T基因敲入小鼠和CNTNAP2基因敲除小鼠的孤独症样表型。这项研究不仅表明α-分泌酶在CNTNAP2蛋白代谢和功能中的重要作用，而且提示α-分泌酶剪切产物C79可能具有治疗孤独症的潜力。

加拿大健康科学院院士、瓯江实验室主任、温州医科大学副校长宋伟宏院士与中南大学生命科学学院李家大教授、首都医科大学宣武医院张韵副教授是本项成果的共同通讯作者。

（一审：王馨瑶 二审：邓皓迪 三审：王建湘）