本网讯 3月15日，中南大学袁玲教授与中科院遗传发育所许执恒研究员团队合作，在期刊PNAS（《美国国家科学院院刊》）上发表了题为“KCTD10 regulates brain development by destabilizing brain disorder-associated protein KCTD13（KCTD10通过降解脑疾病相关蛋白KCTD13参与大脑发育）”的研究论文，报道了KCTD10通过泛素化降解KCTD13调控大脑神经发育过程。

KCTD10（钾离子通道四聚体蛋白10）属于KCTD家族蛋白，KCTD家族蛋白被报道与多种神经精神疾病相关。KCTD10在CUL3-RING E3泛素连接酶复合体中，作为CUL3（孤独症高风险蛋白）的接头蛋白，主要负责底物的识别与泛素化降解。然而，KCTD10在大脑发育过程中的生理功能以及与神经精神疾病之间的关系尚未被探索。

研究人员发现KCTD10与已知的神经发育障碍基因集呈强相关。KCTD10的表达随着大脑发育进程呈现高度动态变化。在胚胎期早期（E11.5-E14.5），主要在VZ/SVZ区丰富表达，随后逐渐从VZ/SVZ区过渡到显著高表达于皮层第V层神经元中（CTIP2+）细胞。大脑特异性敲除KCTD10导致神经前体细胞增殖减少与分化提前，深层/浅层神经元生成紊乱，主要体现在深层神经元（尤其是第V层神经元）显著减少，而浅层神经元有所增加，进而导致小鼠大脑体积显著减小、皮层变薄并展现明显的运动功能异常。为了揭示KCTD10调控大脑发育的分子机制，研究人员结合蛋白定量质谱与IP质谱，筛选并鉴定到新的KCTD10泛素化降解底物-KCTD13。KCTD13呈现与KCTD10相反的表达模式，并且KCTD10缺失导致大脑发育过程中KCTD13表达显著增加。而在神经前体细胞中过表达KCTD13导致明显的增殖减少和异常细胞分布，与KCTD10敲降及敲除的表型相似，并且敲低KCTD13能够挽救KCTD10敲降所导致的神经前体细胞增殖异常的表型。

KCTD10通过蛋白酶体途径降解KCTD13，维持神经前体细胞的增殖并防止过早分化。大脑特异性敲除Kctd10导致小鼠大脑体积显著变小并展示明显的运动异常

本研究首次系统地阐明了KCTD10在大脑发育过程中的生理功能与调控机制，创新性地发现KCTD10在不同发育阶段的特定细胞群中表达，特异性地调控大脑不同层神经元的产生，该研究拓展了传统的神经发生理论框架。此外，KCTD10泛素化降解的新底物KCTD13，位于16号染色体的16p11.2区域，16p11.2的缺失和重复是多种神经精神疾病的高遗传风险因素。KCTD13已被确定是高风险孤独症与精神分裂症的致病基因。因此，该研究为在孤独症等脑发育疾病病人中筛查KCTD10突变提供了理论依据，为KCTD13拷贝数变异导致的相关疾病的发病机制和治疗提供了新思路。

中南大学的袁玲教授和中科院遗传发育所的许执恒研究员为论文共同通讯作者，中南大学硕士研究生程建波、王珍、唐嫚珮、张雯与李国忠为论文的共同第一作者，中南大学为第一单位。中科院遗传发育所郭伟翔与吴青峰研究员、中南大学郭辉与李家大教授为课题提供了大力支持。

（一审：于涛 二审：邓皓迪 三审：李殷）