本网讯 4月9日，中南大学生命科学学院在JCI Insight杂志（中科院医学大类一区期刊）发表了题为“Intergenic sequences harboring potential enhancer elements contribute to Axenfeld-Rieger syndrome by regulatingPITX2（基因间序列通过调控 PITX2 表达导致 Axenfeld-Rieger 综合征）”的研究论文,揭示了非编码的基因间序列变异导致眼前段发育不良的机制。

Axenfeld-Rieger综合征（ARS）是一种累及眼睛等多器官的罕见遗传病，以眼前段发育不良为主要表型，目前已知PITX2和FOXC1基因变异与该疾病有关。有研究发现PITX2上游的基因间序列变异可能与ARS发生有关，但这些序列如何参与ARS的发生仍不清楚。

研究团队对一个四代的ARS家系进行连锁分析和全基因组测序，发现患者在PITX2和FAM241A基因之间出现约570 kb的杂合缺失。在小鼠中敲除该缺失的同源序列能模拟ARS患者相关表型，RNA-seq结果表明敲除小鼠中Pitx2表达显著降低。ChIP-seq和生物信息学分析提示缺失区域内存在潜在增强子，细胞实验表明该潜在增强子元件缺失将导致PITX2表达明显下调。研究团队进一步探讨了可能的机制，发现增强子元件上的一段序列可以与RAD21（cohesin蛋白复合物的关键成分）结合来调节PITX2表达，该增强子序列缺失引起PITX2剂量不足进而导致ARS的发生。

非编码区的远端增强子通过调控PITX2导致ARS发生的机制示意图

近年来得益于高通量测序技术的发展，遗传病的精准诊断水平不断提升，但诊断率仍远远低于预期目标，原因之一在于我们对非编码序列的理解非常有限。本研究有助于加深对基因组中非编码序列的理解，提升致病变异的识别能力，提高相关遗传罕见病的诊断率。

中南大学生命科学学院博士生江宜铮和湖南省儿童医院博士彭聿为本文并列第一作者，中南大学生命科学学院夏昆研究员、胡正茂研究员、湘雅二医院眼科周亮副教授为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。

（一审：戴寓欧 二审：邓皓迪 三审：李殷）