本网讯 近日，中南大学湘雅医院儿童医学中心彭镜教授团队在神经元蜡样脂褐质沉积症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCL）领域取得重要研究进展，在神经领域顶级期刊《中科院医学》(Annals of Neurology) 以论著形式，发表了题为“XCLCN6基因突变是神经元蜡样脂褐质沉积症的新遗传病因（Mutations in CLCN6 as a Novel Genetic Cause of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis）”的研究论文。

中南大学湘雅医院彭镜教授和德国柏林自由大学以及汉堡医学院Tobias Stauber教授为该论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院博士后贺海兰为该论文独立第一作者，中南大学湘雅医院为第一作者单位和通讯单位。湘雅医院尹飞教授、何芳教授、张文博士后、谢常宁博士后、曹小双博士、王晓乐博士、彭盼博士，中南大学生命科学院李家大教授和李登峰博士，常德市第一人民医院汪明辉副主任，德国马克斯·德尔布吕克分子医学研究中心Thomas J. Jentsch教授，以及德国汉堡医学院Malte Klüssendorf博士后为重要共同作者。

NCL是儿童期起病的遗传性神经退行性疾病，其病因及致病机制尚未完全阐明。目前已鉴定出至少13种NCL致病基因，但仍有不少NCL患者并未检测出已知NCL基因致病变异，提示NCL存在未被识别的新致病基因。本研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建了全球首个Clcn6（CLCN6的同源基因）基因点突变（Clcn6E200A/+）小鼠模型，并同时构建了Clcn6基因敲除（Clcn6-/-）小鼠模型。Clcn6E200A/+小鼠表现出全身震颤、癫痫发作、运动丧失、共济失调、视觉损害、过早死亡、脑萎缩、溶酶体内自荧光脂褐质贮积、胶质细胞增生和进行性神经元丢失等典型NCL临床表现及组织病理特点，而Clcn6-/-小鼠可正常存活，无肉眼可见的异常表型，仅在3-5月龄时行为学分析显示有轻度异常，组织学检测未见明显神经元丢失和胶质细胞增生。细胞与动物实验研究还显示，CLCN6基因致病性变异抑制mTOR活性，激活转录因子TFEB及TFE3，导致溶酶体生成增加，但溶酶体功能存在障碍，导致自噬溶酶体信号通路受阻。本研究首次在国际上证实CLCN6为NCL的新致病基因，还表明CLCN6致病性变异通过功能获得性细胞毒性作用引起mTOR-TFEB/TFE3-自噬-溶酶体信号通路异常，进而导致NCL的发生发展。这些发现对NCL的早期诊断以及精准治疗有着重要的意义。团队目前继续在Clcn6E200A/+小鼠模型上开展致病机制研究、小分子靶向药物治疗及基因治疗研究，已申请国家发明专利。

彭镜教授团队一直致力于儿童药物难治性癫痫、离子通道和转运体的研究，近年来先后对CLCN3、CLCN4、CLCN6、KCNQ2、KCNA2、HCN1等基因变异相关神经发育障碍性疾病展开临床基础研究，在该类疾病的表型-基因型分析及扩展、新的致病基因鉴定、疾病诊治的生物标志物、分子发病机制与临床转化等研究领域，取得了一系列原创性成果；近年来主持国家自然科学基金5项，湖南省重点研发计划1项，指导本文第一作者贺海兰医生继续拓展该研究，获得国家自然科学基金青年基金及中国博士后科学基金面上项目各1项，在国际权威期刊Ann Neurol、Epilepsia等发表系列科研学术论文。彭镜教授重视临床转化研究，2022年领衔团队成功实现科研转化金额1000万元，以第一完成人获得湖南省科学技术进步奖一等奖1项；已成功构建Clcn3、Clcn6等十余种基因变异小鼠模型，申请国家发明专利4项。

（一审：张贝 二审：唐潇珺 三审：李殷）