本网讯 近日，中南大学湘雅医院药学部李湘平教授和临床药理研究所尹继业研究员团队在国际著名期刊《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）发表原创学术论文“光动力聚合物纳米粒通过逆转 zeste同源增强子2（EZH2）介导的表观遗传沉默协同增强抗肿瘤免疫疗法（Reversing EZH2-Mediated Epigenetic Silence with Photodynamic Polymeric Nanoparticles for Synergistically Enhanced Antitumor Immunotherapy）”。该研究构建了一种具有活性氧（ROS）响应性和良好近红外吸收系数的纳米粒，可通过光动力疗法（PDT）激活和表观遗传重编程重塑小鼠原位乳腺癌模型的肿瘤免疫微环境，在体内诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。研究生曹磊为独立第一作者，李湘平教授、尹继业研究员和中科院化学研究所研究员肖海华为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者单位和第一通讯单位。

内源性T细胞的激活依赖于对肿瘤特异性抗原的识别。然而，肿瘤细胞往往会改变其表型以逃避免疫监视，从而导致免疫逃逸和耐药性的产生。光动力疗法（PDT）通过产生活性氧，诱导内质网应激和免疫原性细胞死亡，从而激活抗肿瘤免疫反应。光动力疗法的临床应用受到免疫抑制性环境的限制。值得注意的是，zeste同源增强子 2（EZH2）通过组蛋白（H3K27）甲基化调节肿瘤和免疫细胞中免疫相关基因的表达。因此，靶向 EZH2 介导的表观遗传沉默为增强 PDT 的抗肿瘤免疫效应提供了有效的策略。

研究机制图

本研究成功设计出同时具有PDT和表观遗传重编程效应的免疫治疗纳米递送系统（NP2）。NP2在体内外具有高效低毒的特点，能够靶向蓄积并滞留在肿瘤部位。一方面，NP2能逆转表观遗传沉默，通过EZH2沉默（EZH2i）上调组织相容性复合体I（MHC-I）的表达，并诱导趋化因子（CXCL9-10）的释放。另一方面，NP2具有显著的PDT效果，诱导肿瘤细胞内质网应激发生免疫原性死亡（ICD），导致免疫级联激活。在小鼠原位乳腺癌模型中，PDT激活和表观遗传重编程的协同免疫治疗可重塑小鼠原位乳腺癌模型的肿瘤免疫微环境，在体内诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。这项研究为改善临床个体化免疫疗法中的免疫抑制环境提供了新思路。

（一审：戴寓欧 二审：邓皓迪 三审：李殷）