本网讯 近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所刘昭前教授团队在国际著名期刊《先进科学》（Advanced Science）发表原创学术论文“在三阴性乳腺癌中，mRNA-脂质纳米颗粒介导的PTPN14回补通过克服失巢凋亡抵抗表现出抗肿瘤作用（mRNA-Lipid Nanoparticle-Mediated Restoration of PTPN14 Exhibits Antitumor Effects by Overcoming Anoikis Resistance in Triple-Negative Breast Cancer）”。

该研究通过全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，确定了非受体酪氨酸蛋白磷酸酶14（PTPN14）是三阴性乳腺癌（TNBC）失巢凋亡抵抗的关键调节因子。过表达PTPN14通过去磷酸化乳腺癌抗雌激素抵抗3（BCAR3），影响PI3K/AKT和ERK通路，抑制TNBC细胞的失巢凋亡抵抗、成瘤和转移。在小鼠模型中，PTPN14 mRNA-脂质纳米颗粒（LNPs）的瘤内递送抑制了肿瘤的生长和转移，突出了其治疗潜力。博士研究生李薇和上海交通大学基础医学院助理研究员黄玛莎为共同第一作者，刘昭前教授和上海交通大学基础医学院徐颖洁教授和杨文教授为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者单位和第一通讯单位。

研究机制图

TNBC由于失巢凋亡抵抗导致的早期转移，给其患者的预后带来了巨大挑战。确定克服失巢凋亡抵抗的关键调节因子对于改善患者结局至关重要。在本研究中，在TNBC细胞中进行的全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选确定了PTPN14是失巢凋亡抵抗的关键调节因子。从正常乳腺组织到转移性肿瘤，PTPN14表达呈进行性下降。过表达PTPN14可诱导TNBC细胞发生失巢凋亡并抑制细胞增殖，而正常乳腺细胞不受影响。机制上，PTPN14通过去磷酸化BCAR3进而抑制PI3K/AKT和ERK信号通路。体外转录的PTPN14 mRNA经LNPs包裹后局部递送至TNBC小鼠模型，可有效抑制肿瘤生长和转移，延长小鼠生存期。该研究强调PTPN14是转移性TNBC的潜在治疗靶点，基于PTPN14 mRNA表达的治疗策略在减轻原发肿瘤和转移性疾病负担方面具有临床应用前景。

（一审：邓皓迪 二审：王轩 三审：李殷）