本网讯 近日，中南大学湘雅医院袁凯教授团队与华中师范大学刘珂副教授团队合作在国际知名期刊Proc Natl Acad Sci（《美国科学院院报》）（IF=9.4，中科院1区TOP期刊）上在线发表了基因组重复序列研究领域的重要研究成果“H3K14ac facilitates the reinstallation of constitutive heterochromatin in Drosophila early embryos by engaging Eggless/SetDB1（Eggless/SetDB1通过识别H3K14ac调控果蝇早期胚胎内组成型异染色质的重建）”。中南大学湘雅医院袁凯教授为该论文的最后通讯作者，中南大学湘雅医院神经外科为该论文的第一单位。华中师范大学刘珂副教授为该论文的共同通讯作者。中南大学湘雅医院神经外科博士研究生唐瑞君为该论文的第一作者。广州市妇女儿童医学研究中心俞洋教授、南华大学容益康教授、上海科技大学高冠军教授、四川大学杨胜勇教授、华中师范大学闵金荣教授等多名专家学者也为该研究工作提供了重要帮助。

在早期胚胎发育过程中，组成型异染色质重建于合子基因组的多种重复序列区域，对真核生物转座子沉默和基因组稳定性至关重要。该研究揭示了组蛋白甲基转移酶Eggless/SetDB1可通过其Tudor结构域识别激活性组蛋白修饰H3K14ac，从而参与调控组成型异染色质建立的重要机制。首先，团队通过高分辨率成像技术，观察到果蝇早期胚胎中H3K14ac与H3K9me2/3以及Eggless/SetDB1存在明显的共定位现象，且降低H3K14ac修饰水平，可显著影响Eggless/SetDB1在染色质上的聚集，提示早期胚胎发育过程中H3K14ac修饰对于Eggless/SetDB1的染色质定位十分重要。随后，团队合作解析了Eggless/SetDB1 Tudor结构域的蛋白结构，发现其内部TD2与TD3之间的特定区域可稳定结合H3K14ac修饰肽，并进一步通过多组学分析鉴定到Eggless/SetDB1识别H3K14ac所调控的重复序列区域。最后，团队利用CRISPR/Cas9技术构建了内源性Eggless/SetDB1突变体果蝇模型，发现当Eggless/SetDB1失去H3K14ac结合能力后，会导致组成型异染色质建立异常，从而使得本应被抑制的转座子发生转录激活，对基因组造成不可逆损伤。已有研究表明，SetDB1作为一种高度保守的组蛋白甲基转移酶，不仅可在早期胚胎发育过程中起着关键作用，其异常活性也与胶质母细胞瘤等多种肿瘤的较差临床预后密切相关。综上，该研究结果不仅可为基因组重复序列的相关研究提供全新视角，也可为后续进一步探讨脑肿瘤等重大人类疾病的发生发展机制提供重要参考。

本研究得到国家中组部、国家自然科学基金委、湖南省科技厅等多方支持。

（一审：张虎 二审：王轩 三审：李殷  ）