本网讯 8月16日，国际药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry在线以Original Article发表了中南大学生命科学学院罗志勇教授、中南大学湘雅药学院刘苏友教授和马大友副教授研究团队原创抗银屑病新药研发成果“新型靶向STAT3 的强效抗银屑病抑制剂的设计、合成及作用机制研究（Design, Synthesis, and Biological Activity of Novel Quinone Derivatives as Potent STAT3 Inhibitors for Psoriasis Treatment）”。该研究首次合成新型醌类的系列衍生物并进行构效活性筛选及其抗银屑病作用机制研究。中南大学罗志勇教授、刘苏友教授和马大友副教授为该论文共同通讯作者，中南大学生命科学学院生物化学与分子生物学专业博士生陈玲和中南大学湘雅药学院硕士生王柳柳为本文共同第一作者。

基于醌类结构的新型衍生物设计思路图

JAK-STAT3在参与银屑病发生发展的信号通路中占中心地位，STAT3在角质形成细胞中高度活化表达，并与真皮中异常增多的Th细胞互相配合，共同导致了银屑病样皮损的发生。皮肤在被损伤或感染的刺激下，通过释放抗菌肽继而激活STAT3，使角质形成细胞过度增殖、异常分化，促进银屑病的发生发展。目前临床缺乏有效的且尚无靶向STAT3抗银屑病小分子药物。15e作为基于STAT3靶点设计的醌类衍生物，具有活性高、水溶性好且对哺乳动物毒性低等优点，体内、外实验均显示其优良的抗银屑病活性及安全性，系新结构的原创抗银屑病新药发现。该研究为银屑病的治疗提供了新的候选药物和新的治疗策略。

为了研发治疗银屑病的新型STAT3抑制剂，该研究设计并合成了一系列醌衍生物。随后进行的针对HaCaT细胞的MTT试验和LDH释放试验发现，15e是一种潜在的抗银屑病药物，因为它能在纳摩尔水平上抑制HaCaT细胞的增殖，而且细胞毒性相对较低。体外研究表明，15e能与STAT3的SH2结构域结合，促进STAT3的泛素化，降低STAT3的总水平和磷酸化水平，抑制STAT3的核转位，进而抑制IL-17A的转录和表达，而IL-17A的异常高表达是银屑病发病的关键因素。体内研究表明，局部应用15e能有效缓解IMQ诱导的小鼠银屑病，且无明显副作用，15e还能降低STAT3在小鼠背侧皮肤中的表达，抑制血浆中IL-17A和IL-17F的产生。从而，化合物15e被证明是一种治疗银屑病的有前景的候选化合物。

（一审：张虎 二审：王轩 三审：王建湘  ）