本网讯 近日，国际知名医学期刊《高级研究期刊》（Journal of Advanced Research）在线发表了国家精神疾病医学中心、国家精神心理疾病临床医学研究中心、中南大学精神卫生研究所郎兵研究员团队题为“纤毛转运蛋白IFT172功能不足可通过脑源性神经营养因子BDNF介导小鼠孤独症样异常行为表型的发生（Haploinsufficiency of intraflagellar transport protein 172 causes autism-like behavioral phenotypes in mice through BDNF）”的原创性研究论文，首次报道初级纤毛相关基因Ift172缺陷通过下调脑神经营养因子（BDNF）表达影响大脑神经发育、突触可塑性等进一步促成了小鼠自闭症样行为的发生发展，为孤独症和巴尔得–别德尔综合征（BBS）共病患者的治疗提供了新的病理机制和治疗靶点。郑南希硕士和罗世林副研究员为本论文共同第一作者，郎兵研究员为通讯作者。湘雅二医院为第一作者及唯一通讯作者单位。

IFT172是初级纤毛的重要组成蛋白。该研究通过RNAseq、电镜观察、免疫荧光染色、稀疏病毒标记、膜片钳及局部场电位记录、蛋白印迹、染色质免疫沉淀、荧光素酶报告基因实验、神经药理学与动物行为学等多种研究方法发现：Ift172+/-小鼠表现出过度的自我修饰、焦虑和认知受损；与轴突发生及突触可塑性相关通路的基因存在表达差异，电镜下的棘突密度和突触数量也明显减少；海马CA1区的PV神经元数量减少，抑制性突触传递下降,振荡及尖波涟漪发放异常；Ift172功能不足可通过转录因子Gli3下传信号，导致BDNF表达下调和BDNF-TrkB信号通路活性下降；强效小分子TrkB激动剂7,8-DHF可完全纠正BDNF-TrkB信号活性及Ift172+/-小鼠的异常行为表型；Gli3可能通过与BDNF启动子I结合来调节BDNF的表达。

和对照小鼠相比，IFT172+/-小鼠脑内BDNF表达减少，PV神经元数量减少，抑制性突触传递下降，θ振荡及尖波涟漪发放异常；BDNF-TrkB信号通路活性下降，导致小鼠出现孤独症样异常表型

IFT172于2015年鉴定为第20个BBS蛋白，基因突变可导致人类患上BBS。77%的BBS患者同时患有孤独症谱系障碍（ASD），但共病机制不明。该研究紧扣这一临床悬而未解的问题，对该领域进行了深入探索，首次发现BDNF是Ift172的下游靶分子，且利用小分子化合物激活BDNF信号通路可以完全纠正Ift172+/-小鼠的孤独症样行为，为BBS与ASD的共病机制提出了独到见解，具有重要的临床转化价值。

（一审：杨心怡 二审：唐潇珺 三审：李殷）