本网讯 近日，中南大学湘雅医院消化内科刘小伟教授团队在《先进科学》（Advanced Science）杂志上以Research Article形式发表题为“闪烁梭菌通过激活肠道FXR-FGF15/19信号通路减轻万古霉素诱导加重的胆汁淤积肝纤维化（Clostridium Scindens Protects Against Vancomycin-Induced Cholestasis and Liver Fibrosis by Activating Intestinal FXR-FGF15/19 Signaling）”的原创研究成果。湘雅医院消化内科主任，肠-肝轴屏障研究中心刘小伟教授和何海月博士后为该论文的共同通讯作者，肖金滔博士和消化内镜中心侯彦良医师为该论文的共同第一作者，消化内科张晓梅教授、湘雅医院检验科陈霞医师、药理研究所郭莹教授为该论文的重要参与作者。中南大学湘雅医院为该论文的第一作者兼通讯作者单位。

原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis, PSC）是一种胆汁淤积性肝病，其特征是胆管损伤、胆汁酸异常蓄积和肠道微生物群构成改变。肠道微生物群-胆汁酸轴在胆汁淤积性肝损伤中发挥重要作用。近年来，万古霉素被认为是PSC的潜在治疗方法，小样本临床试验提示口服万古霉素可以降低PSC患者血清碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）和血清胆红素水平，并改善PSC的Mayo风险评分。然而也有研究表明，万古霉素敏感的微生物群（如毛螺菌属）的消耗可能通过减少短链脂肪酸（Short-chain fatty acids, SCFA）的产生而加剧肝损伤。万古霉素作为一种广谱抗生素，需要进一步评估其在PSC治疗中的有效性和安全性，并明确万古霉素对胆汁酸代谢、肝损伤和纤维化的影响，以及涉及的特定菌种。本研究旨在利用PSC小鼠模型探究万古霉素对胆汁酸代谢和肝纤维化的作用，并揭示了闪烁梭菌（Clostridium scindens, C. scindens）在PSC进展中的作用。

刘小伟教授团队研究发现,万古霉素处理的小鼠肝脏胶原沉积和炎症损伤加剧，其机制是抑制肠道FXR-FGF15/19轴导致胆汁酸蓄积进一步加重。这些效应与Clostridia XIVa（梭状芽孢杆菌）的减少，特别是C. scindens有关。灌胃C. scindens可以通过激活肠道FXR-FGF15/19信号通路减轻万古霉素诱导的胆汁酸蓄积和肝纤维化。工程菌技术的不断进步使得改造微生物更加高效和精确，在疾病治疗中作用日益受到重视，本团队构建了够表达C. scindens中胆汁酸7𝜶-脱氢酶（bile acid 7α-dehydratas, BaiE）的工程大肠杆菌Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917, EcN-BaiE），EcN-BaiE工程菌灌胃同样可减轻万古霉素诱导的胆汁酸蓄积和肝纤维化。此外，FXR激动剂（fexaramine, Fex）或重组蛋白FGF19均可通过激活肠道FXR-FGF15/19信号通路缓解万古霉素诱导的肝损伤和纤维化。以上研究结果强调了在接受万古霉素治疗的PSC患者中监测胆汁酸水平的重要性，提示C.scindens可能作为PSC患者的潜在治疗靶点。

闪烁梭菌通过激活肠道FXR-FGF15/19通路恢复肝脏胆汁酸稳态，进而减轻万古霉素诱导的肝脏炎症和纤维化。

据悉，湘雅医院消化内科刘小伟教授团队长期致力于肠黏膜屏障、肠肝对话、自身免疫相关性消化系统疾病的临床、基础和转化研究，目前承担国家自然科学基金重点项目、面上项目、IBD重点专项、国家科技部重点研发计划课题等多项国家级及省部级课题。近5年，在先后在Gastroenterology、Science Immunology、Nature communication、PNAS、Cell Death & Differentiation、Journal of Translational Medicine、Inflammatory Bowel Diseases等期刊发表研究成果。

（一审：王邦安 二审：韩艳 三审：李殷）