本网讯 近日，中南大学湘雅二医院药学部程岩教授课题组、乳腺外科易文君教授课题组和苏州大学药学院叶娜教授课题组合作，在国际权威学术期刊《高级科学》（Advanced Science）在线发表了题为“鉴定新的eEF2K底物以及AURKA-SOX8作为三阴性乳腺癌的调控通路（Identification of a novel substrate for eEF2K and the AURKA-SOX8 as the related pathway in TNBC）想”的研究性论文。该研究发现eEF2K是促进三阴性乳腺癌（TNBC）进展的关键调节因子，并揭示AURKA是eEF2K的磷酸化底物。研究表明，eEF2K通过AURKA/SOX8信号轴促进三阴性乳腺癌的恶性进展。此外，研究人员通过对先导化合物C1进行结构改造，成功开发出新的eEF2K小分子降解剂C4，其表现出更强的抗TNBC活性。

真核生物延伸因子2激酶（eEF2K）一直被视为癌症治疗的潜在靶点。然而，eEF2K在TNBC进展中的潜在机制尚未完全阐明。该研究通过湘雅二医院来源的临床样本发现eEF2K的蛋白表达与TNBC患者的淋巴结转移、远处转移、TNM分期以及肿瘤大小呈显著正相关。此外，体外实验、体内模型以及患者来源类器官实验均表明，敲低eEF2K可显著抑制TNBC细胞的增殖和转移，提示eEF2K在调控TNBC恶性进展中发挥重要作用。进一步的蛋白质组学分析和功能实验揭示，eEF2K通过上调SOX8的mRNA和蛋白水平促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。免疫沉淀-质谱（IP/MS）显示eEF2K与SOX8的上游调控因子AURKA存在直接相互作用。进一步机制解析发现eEF2K可以直接磷酸化AURKA的S391位点，减少其泛素化降解，稳定AURKA的蛋白表达，进而调控SOX8的表达水平。该研究揭示了AURKA是eEF2K的磷酸化底物，并确定S391位点为影响AURKA蛋白稳定性、激酶活性及其促癌功能的关键位点。

接下来，研究人员基于课题组先前报道的先导化合物C1进行了结构改造和优化，发现新的化合物C4具有更强的eEF2K降解能力和更显著的抗肿瘤活性。进一步的体外实验、体内模型以及类器官实验表明，C4通过抑制eEF2K/AURKA/SOX8信号轴有效抑制了TNBC的恶性进展。综上所述，这些发现不仅揭示了eEF2K/AURKA/SOX8轴在TNBC进展中的关键作用，还为开发治疗TNBC的新型药物提供了一个有前景的先导化合物。

程岩教授、易文君教授、叶娜教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅二医院2021级临床药学博士研究生万潇雅、2023级临床药学博士研究生龚蓉为共同第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。本研究受国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中南大学研究生科研创新项目等项目支持。

据悉，程岩教授课题组长期从事乳腺癌靶向治疗的分子机制及转化研究，迄今已于Advanced Science, Cancer Research, Autophagy, Oncogene等国际著名期刊发表50余篇乳腺癌靶向治疗相关的学术论文，研究成果为乳腺癌的治疗提供了新的治疗靶点与治疗策略。

（一审：杨心怡 二审：韩艳 三审：李殷）