本网讯 2月19日，湘雅二医院医学实验研究中心、眼科、麻醉科、生物样本中心、放射科、生殖中心和中南大学基础医学院人体解剖与神经生物学系团队在国际期刊《医疗通讯》（Medcomm）发表题为“‘RIP3-MLKL’和‘4EBP1-eIF4E’非经典调控环路在神经元程序性坏死中的作用（Noncanonical feedback loop between ‘RIP3-MLKL’ and‘4EBP1-eIF4E’promotes neuronal necroptosis）”的研究论文。该研究揭示了调控神经元程序性坏死的非经典正反馈环路：“RIP3/MLKL-4EBP1-eIF4E”正反馈调控环路加剧神经与程序性坏死。中南大学湘雅二医院为论文第一作者单位和第一通讯作者单位。

经典的mTOR通路通过4EBP1-eIF4E、S6K和ULK1等在细胞翻译、能量代谢和自噬途径中发挥作用

本研究发现mTOR通路下游分子“4EBP1-eIF4E”与程序性坏死核心分子“RIP3-MLKL”之间存在非经典的正反馈调控环路，并通过促进炎症因子的释放来参与程序性坏死的调控。程序性坏死是一种可调控的细胞死亡形式，在形态学上表现为与细胞坏死类似，主要呈现出细胞肿胀、细胞膜破裂等，然而其死亡调控过程与细胞凋亡类似，表现为细胞死亡过程的主动性、可调控性，当细胞坏死信号作用并激活TNFR时，坏死信号向胞内传递并磷酸化和激活RIP3和MLKL并组合成程序性坏死小体，最终介导细胞程序性坏死的发生。已经有大量研究表明程序性坏死参与机体相关系统疾病的发生发展，如参与调控炎性疾病、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑卒中等多种疾病的发生发展，然而程序性坏死的具体调控机制目前尚不完全明确。

mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，传统意义上通过接受并整合不同的上游刺激信号，如生长因子和营养信号等，参与调控脂质合成、蛋白质合成和细胞生长等细胞重要的生理活动进程。本研究发现神经元受到程序性坏死信号（如脑缺血再灌注损伤）刺激时，程序性坏死核心分子RIP3/MLKL发生磷酸化，上调的p-RIP3/p-MLKL能通过促进4EBP1蛋白降解（泛素化降解途径）并释放与之结合的eIF4E，与4EBP1分离的eIF4E活性增加并与eIF4G结合，进一步促进p-RIP3/p-MLKL的水平，从而形成正反馈调控环路，最终通过促进炎症因子的释放来参与程序性坏死的调控。

论文第一作者为医学实验研究中心助理研究员、眼科学硕导王树超，麻醉科主治医师张云；通讯作者为生物样本中心主任、放射科“双聘”教授、中南大学基础医学院人体解剖与神经生物学系黄菊芳研究员，中南大学基础医学院人体解剖与神经生物学系主任熊鲲教授，中南大学雅二医院“361人才工程”优秀青年人才、生殖中心黄华林特聘教授，中南大学湘雅二医院眼科主任江冰主任医师和王树超助理研究员。本研究受到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和中南大学湘雅二医院新进员工启航计划的资助。

（一审：袁昕月 二审：李丹妮 三审：李殷）