本网讯 近日，中南大学湘雅医院老年外科/国家老年疾病临床医学研究中心吴畏教授、临床药理研究所尹继业研究员和国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授团队在国际著名期刊《药物耐药进展》（Drug Resistance Updates）以原创论著形式在线发表题为“CSDE1通过CSDE1-eIF3a调控复合物调节RPA2增强癌症的基因毒性药物耐药性（CSDE1 enhances genotoxic drug resistance in cancer by modulating RPA2 through CSDE1-eIF3a regulatory complex）”的原创研究性论文。该研究基于癌症患者临床样本发现一种RNA结合蛋白CSDE1与基因毒性药物敏感性显著相关，通过形成“CSDE1-eIF3a-RPA2”拉链式三元复合物发挥核心作用，为提升基因毒性药物敏感性提供了新靶点。湘雅医院老年外科崔佳佳博士后和湘雅三医院郭成贤副研究员为论文共同第一作者，吴畏、尹继业和陈永恒为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者单位和第一通讯单位。

CSDE1激活DNA损伤修复通路促进基因毒性药物耐药的机制示意图

在恶性肿瘤治疗领域，基因毒性药物（genotoxic drug）仍是肺癌、结直肠癌等实体瘤的核心治疗选择。然而相当一部分癌症患者最终会产生耐药性，这与DNA损伤修复通路的代偿性激活密切相关。这类药物通过破坏肿瘤细胞DNA发挥作用，但核苷酸切除修复、同源重组修复及非同源末端连接等修复机制会快速启动，形成基因组“急救系统”促进癌细胞存活。因此，揭示DNA损伤修复通路的调控机制具有重要临床意义。本研究通过分析药物敏感性差异的癌症患者临床样本，首次发现基因毒性药物耐药患者肿瘤中冷休克结构域蛋白E1（CSDE1）的表达显著升高。进一步研究表明，CSDE1的高表达能够激活DNA损伤修复通路，在肿瘤细胞中促进耐药性。在X射线或博来霉素诱导的DNA损伤小鼠模型中，系统性敲除CSDE1导致DNA损伤显著增加。对机制进行深入探讨发现，CSDE1可以上调RPA2翻译水平激活DNA损伤修复通路，在抑制DNA损伤的同时减少基因组DNA碎片形成，进而通过削弱cGAS-STING通路活性促进肿瘤细胞存活。该研究还鉴定出CSDE1发挥作用的结构基础，即CSDE1-蛋白（eIF3a）-RNA（RPA2）三元复合物，并解析了其结构特征。这项研究首次揭示了CSDE1在增强基因毒性药物耐药性中的作用，并指出CSDE1抑制剂与基因毒性药物联用可能成为一种有前景的肿瘤联合疗法。

（一审：何美琴 二审：邓皓迪 三审：李殷）