本网讯 9月26日，中南大学生命科学学院刘静、梁龙团队与湘雅医院陈翔/刘洪团队合作在《自然通讯》（Nature Communications）上发表的一项创新性研究，为突破免疫治疗耐药提供了新视角。该研究首次揭示，通过诱导肿瘤细胞表面免疫激活型检查点肿瘤坏死因子超家族成员9（TNFSF9/CD137L/4-1BB-L)表达，有效激活T细胞并显著抑制黑色素瘤生长，并开发了新的免疫检查点阻断剂联合的治疗策略。

超过60%的晚期黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗无响应或迅速耐药，成为当前免疫治疗面临的严峻挑战。如何让更多的患者从免疫治疗中受益，是全球科学家面临的共同难题。在这一背景下，针对激活型免疫检查点抗肿瘤成为了目前药物开发的热点。不同于传统策略仅聚焦于T细胞本身的调控，该研究团队另辟蹊径，将目光转向肿瘤细胞本身。他们发现，黑色素瘤细胞中激活型检查点CD137L的表达水平普遍较低，进一步发现，解旋酶样转录因子（HLTF）结合于CD137L启动子区域，直接抑制其转录。解除HLTF的抑制可激活CD137L表达激活T细胞免疫激活信号，促进抗肿瘤免疫。研究团队进一步发现HLTF存在磷酸化，通过筛选而发现其磷酸化受能量感应蛋白腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）调控，当AMPK被激活时，可磷酸化HLTF第398位苏氨酸，从而解除其对CD137L的转录抑制，促使CD137L表达上升，增强T细胞活性。

研究人员使用AMPK激动剂阿卡地新(Acadesine; AICAR)进行干预，当AICAR与免疫检查点抑制剂程序性死亡蛋白1抗体（PD-1 mAb）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体（CTLA-4 mAb）联用时，显著提升了对黑色素瘤的生长抑制效果。基于现有AMPK激动剂与免疫阻断剂的联合治疗方案，有望快速推向临床，为黑色素瘤免疫治疗耐药患者提供新选择。该研究不仅揭示了CD137L在黑色素瘤中的新型免疫激活功能，阐明了AMPK-HLTF-CD137L这一全新信号轴，更重要的是提供了一条具转化潜力的联合治疗路径。未来有望让更多“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，造福广大患者。

模式图：通过激活AMPK诱导肿瘤细胞表达CD137L从而使肿瘤细胞能激活T细胞杀伤肿瘤细胞，使“冷”肿瘤变“热”肿瘤

（一审：范泓洋 二审：邓皓迪 三审：李殷）