本网讯 近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所陈小平教授团队与国家蛋白质科学中心（北京）唐丽研究员团队在《自然通讯》（Nature Communications）上合作发表了题为《GPNMB对泡沫巨噬细胞中脂蛋白处理过程的调控：动脉粥样硬化潜在治疗靶点》（Regulation of Lipoprotein Processing by GPNMB in Foamy Macrophages: Potential Therapeutic Targets for Atherosclerosis ）的研究性论文。该研究首次揭示糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）在动脉粥样硬化发生发展中的关键作用，并基于此开发出靶向脂质相关巨噬细胞的siRNA疗法，在小鼠模型中成功减轻动脉粥样硬化斑块负担，为这一常见心血管疾病的防治提供了全新思路。

动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的主要病理基础，而巨噬细胞来源的泡沫细胞形成被视为该过程的标志性事件。然而，如何逆转巨噬细胞泡沫化、促进斑块消退，一直是该领域的难点。

为破解这一难题，研究团队依托多个人类及小鼠动脉粥样硬化斑块组学数据，挖掘出在泡沫细胞中显著高表达的蛋白GPNMB，并首次发现动脉粥样硬化患者血浆中可溶性GPNMB（sGPNMB）水平与疾病严重程度呈正相关，提示其有望成为监测病程进展的新型生物标志物。进一步实验证实，GPNMB在氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）刺激下表达明显上调，而这一过程由转录因子TFEC在转录水平直接介导。

机制研究显示，GPNMB主要定位于巨噬细胞的脂滴、内质网及内体系统膜结构，参与脂蛋白的内化与运输，促进脂滴形成。而在GPNMB缺失的巨噬细胞中，脂滴形成受阻、脂质氧化代谢增强，泡沫化程度显著减轻。通过构建全身性及髓系特异性Gpnmb基因敲除小鼠模型，团队验证了GPNMB缺失可显著减轻动脉粥样硬化负担。

基于上述发现，研究团队进一步开发了靶向抑制斑块泡沫细胞中Gpnmb表达的siRNA-脂质纳米颗粒复合物。该复合物可在体内高效递送至主动脉斑块区域，被巨噬细胞吞噬并成功释放siRNA，显著抑制GPNMB表达。实验表明，该疗法在不同性别及病程的小鼠模型中均能有效减轻动脉粥样硬化负担，展现出良好的治疗潜力。

该研究首次揭示GPNMB在巨噬细胞脂蛋白处理过程中的调控作用，明确其作为动脉粥样硬化干预靶点的可行性。相关成果已申请发明专利，为后续临床转化奠定了重要基础。

该论文第一作者为中南大学湘雅医院和国家蛋白质科学中心（北京）联合培养博士王俊淇，中南大学湘雅医院陈小平教授和国家蛋白质科学中心（北京）唐丽研究员为共同通讯作者。

（一审：栗一爽 二审：王轩 三审：韩艳）