本网讯 近日，中南大学湘雅医院与生命科学学院联合研究团队在国际知名学术期刊《纳米生物技术杂志》（Journal of Nanobiotechnology）在线发表原创性研究论文，题为“构建肿瘤微环境响应型纳米异质结靶向 CAD 协同诱导铜死亡抑制结直肠癌进展（Targeting CAD with a tumor microenvironment-responsive nano-heterojunction for synergistic induction of cuproptosis and inhibition of colorectal cancer progression）”。该研究首次系统揭示了CAD蛋白在结直肠癌中的关键促癌作用，并创新性构建了一种肿瘤微环境响应型镍铜纳米复合载体，为结直肠癌的精准治疗提供了全新策略。 中南大学湘雅医院2024级博士研究生向源楚和中南大学生命科学学院2023级博士研究生廖雨洁为共同第一作者，湘雅医院老年外科主任彭健教授、基本外科主任刘蔚东教授和生命科学学院夏赞贤教授为共同通讯作者。

原位模型中抗肿瘤活性与生物分布的评估

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，晚期治疗常受限于化疗耐药性和高度肿瘤异质性。研究团队通过整合生物信息学分析与实验验证，发现CAD蛋白在结直肠癌组织中异常高表达，并证实其通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭与迁移，同时抑制细胞凋亡，显著驱动肿瘤恶性进展。 为评估CAD作为治疗靶点的潜力，研究人员构建了CAD敲低与过表达的结直肠癌细胞模型。结果显示，CAD沉默可显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并诱导细胞凋亡；相反，CAD过表达则加剧肿瘤恶性表型。动物实验进一步表明，CAD敲低能有效抑制皮下移植瘤生长及肺转移，而CAD过表达则促进肿瘤进展。

基于上述发现，研究团队创新设计并构建了一种肿瘤微环境响应型镍铜纳米复合载体——NCSH@siCAD&AVT-18A。该纳米载体通过透明质酸修饰实现CD44受体介导的主动靶向，并可在肿瘤微环境特有的酸性pH及高谷胱甘肽条件下响应性释放靶向沉默CAD基因（siCAD）与H₂S供体AVT-18A，协同触发铜死亡（cuproptosis）通路，高效诱导肿瘤细胞死亡。 体外实验证实，该纳米药物可被结直肠癌细胞高效摄取，显著抑制细胞活力，诱导线粒体损伤，并激活铜死亡相关信号通路。在动物模型中，该制剂展现出优异的肿瘤靶向性与抗肿瘤疗效，不仅显著抑制肿瘤生长，还明显延长荷瘤小鼠的生存期。系统性安全性评估显示，该纳米药物在主要脏器中未引起明显毒性反应，具有良好的生物相容性。

该研究不仅首次阐明了CAD在结直肠癌发生发展中的关键作用，更成功构建了一个集高靶向性、微环境响应性和良好安全性于一体的智能纳米治疗平台，为克服结直肠癌临床治疗瓶颈提供了极具前景的新思路。

（一审：袁昕月 二审：李丹妮 三审：唐潇珺）