本网讯 近日，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学湘雅个体化肿瘤免疫治疗临床研究中心、教育部重要皮肤疾病研究创新引智基地等研究团队在Genome Medicine（IF:10.7）上发表题为“Small-molecule MMP2/MMP9 inhibitor SB-3CT modulates tumor immune surveillance by regulating PD-L1”的原创性论著。叶幼琼研究员、匡欣薇博士后、谢祚仲博士后为共同第一作者；陈翔教授、刘洪教授、韩冷教授、叶幼琼研究员为共同通讯作者。中南大学湘雅医院为该文章的第一作者和第一通讯单位。

该研究系统探讨了MMPs与肿瘤免疫的关联以及临床应用价值，率先揭示了MMP2/9调控PD-L1的新机制，研发了靶向MMP2/9抑制剂SB-3CT联合PD-1或CTLA-4单抗有效治疗黑色素瘤的新方法。这一原创性研究成果对于黑素瘤等肿瘤患者的诊疗具有重要的指导意义。

MMPs（基质金属蛋白酶）是一类锌依赖的肽链内切酶，具有重要的生物调节功能，如降解细胞粘附分子，调节细胞和细胞外基质的相互作用等。最近的研究已经证明MMPs与肿瘤免疫微环境明显相关，然而其在肿瘤免疫中的作用仍不明确。与此同时，由于靶向MMPs的抑制剂存在药物特异性不高等问题，在临床试验中对于患者的总体生存时间的改善并不明显，因此有必要优化MMPs抑制剂在癌症治疗中的作用。

在本项研究中，团队利用生物信息学分析手段，系统地探索MMP家族不同亚类在癌症基因组图谱（TCGA）的33个癌症类型中的异常表达情况，发现MMP2/9最为肿瘤异常高表达与癌症特征相关，同时和免疫逃逸的细胞（如调节性T细胞）浸润呈正相关，结合临床样本、体内外实验确定了MMP2/9在肿瘤免疫中的作用。团队进一步通过体内外实验验证SB-3CT可通过特异抑制MMP2/9、进而促进抗肿瘤免疫力、从而抑制肿瘤生长并延长了生存时间。从机制上讲，团队的研究率先揭示了SB-3CT通过下调PD-L1，导致肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制减弱，从而增强抗肿瘤免疫反应。在功能上，通过临床前研究证明了SB-3CT治疗可以增强PD-1或CTLA-4单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效。团队的研究揭示了调节肿瘤PD-L1的新分子机制，这一系列原创性研究成果为皮肤黑素瘤等肿瘤患者的PD-1和CTAL-4单抗治疗提供了新的诊疗策略，同时将对MMP抑制剂在癌症治疗中的使用进行重新评估。

据悉，本次研究受到了中南大学生命科学学院刘静教授团队和湖南省肿瘤医院王静教授、杨农教授、张永昌副教授等专家的支持。