本报讯（记者王昊昊）和朋友一起吃饭，大家吃相同的食物，有的人几乎不增肥，有的人则易变胖，这是为什么？其实，不变胖的那些人体内很好地“激活”了可抑制食欲的激素——瘦素。

瘦素通过调节大脑下丘脑神经元AgRP和POMC的活性，抑制食欲并增加能量消耗，从而防止体重过度增长。然而，有些人的大脑对瘦素信号不“来电”，他们吃得再多，大脑也接收不到饱腹感或抑制食欲的信号，认定身体仍是饥饿状态，驱使机体不断进食，陷入恶性循环，导致过度饮食引起的肥胖。

2023年1月2日，中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心教授刘峰和美国贝勒医学院教授徐勇团队发表在《自然-新陈代谢》的一项研究发现，生长因子受体结合蛋白-10（Grb10）能打通瘦素和大脑间的“信号通道”，并通过增强AgRP及POMC神经元的瘦素敏感性，参与调控机体能量平衡。

早在1995年，刘峰所在的实验室就克隆并在美国《国家科学院院刊》上报道Grb10是胰岛素信号转导的负调控因子。其团队和国际上许多其他实验室随后研究发现，Grb10也可与其他酪氨酸激酶受体如IGF1受体和EGF受体以及细胞信号蛋白如mTOR等相互作用，参与调节这些膜受体或细胞蛋白介导的信号通路。

然而，Grb10是否可与非酪氨酸激酶受体如瘦素受体结合，以及该结合是否具有任何生理功能，仍然未知。

该研究中，刘峰团队首先通过酵母双杂交、免疫共沉淀和细胞实验，证实Grb10可与瘦素受体结合并正向调节瘦素信号通路。随后徐勇团队通过构建AgRP和POMC神经元Grb10敲除和过表达小鼠模型，发现Grb10可增强AgRP和POMC神经元的瘦素敏感性，并通过KATP离子通道使AgRP神经元放电频率降低，通过TRPC离子通道使POMC神经元放电频率增加，从而降低食欲、增加能量消耗，防止肥胖发生。

该研究首次报道了Grb10是一种新型瘦素增敏剂，其与瘦素受体的相互作用能够增强瘦素的厌食和减肥作用。与其他已知的瘦素信号调节因子，如SH2B1、SOCS3 和 PTP1B等不同，Grb10直接与瘦素受体相结合从而影响瘦素最上游的信号传导。Grb10具体的作用机制包括增强瘦素的慢速信号传导和快速调节功能。

据介绍，这项研究将为开发以降低瘦素抵抗为策略的减食减重治疗方法提供了理论依据。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00701-x