编者按

时下，长沙正全力建设全球研发中心城市。在医疗健康领域，医务工作者扎根临床一线，并根据临床需求开展医疗研发，创新性解决实际问题，用科学思维推动医学进步。记者实地探访科研所、实验室，采写基因治疗帕金森病、全球首个“基因脸谱”、糖尿病治疗的“中国方案”、创新耳再造术、首创眼科领域的高难精诊疗技术……即日起，长沙晚报推出“了不起的医疗研发”系列报道，带你探访省会各大医院正在开展的科研项目，了解白衣天使如何创新科技守护生命健康，为人民健康插上科技的“翅膀”。

长沙晚报全媒体记者 彭放

静止性震颤、肌肉僵硬、活动缓慢、睡眠障碍、嗅觉减退、情绪改变、认知障碍、疼痛、便秘……这些都是帕金森病患者可能出现的症状。迄今为止，这是一个无法治愈的疾病，随着病程的延长，药效往往不断下降，症状逐渐加重，常被人们称为“不死的癌症”。

在治疗帕金森病的道路上，医学专家一直在不断探索，希望找到更好的办法。

日前，中南大学湘雅医院由神经内科主任、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）副主任沈璐教授牵头，成功为一例帕金森病患者完成基因治疗。这是国内首例在帕金森病患者中开展的基因治疗临床研究。

基因治疗，无疑是当今生物医药领域发展最迅速的革新性疗法之一。帕金森病基因治疗给首例受试者刘先生（化姓）带来了哪些变化？基因治疗帕金森病的科研难点在哪里，前景如何？近日，记者来到中南大学湘雅医院神经内科探访。

研发档案

针对中晚期帕金森病患者的小样本探索性临床研究

帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一。中晚期帕金森病的临床表现极其复杂，有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与。此阶段的患者通常是双侧肢体，包括躯干中线结构运动受损，严重影响日常生活。

为了更好地帮助中晚期帕金森病患者得到有效治疗，经中南大学湘雅医院伦理委员会审核批准，由该院神经内科沈璐教授团队、神经变性疾病与遗传病亚专科郭纪锋教授团队、功能神经外科亚专科杨治权教授团队，携手开展“BBM-P002注射液颅内注射治疗中晚期帕金森病的单臂、开放性、单中心、小样本探索性临床研究”。这项基因疗法有望从本质上改善帕金森病患者的临床症状。

现场探访

首个“吃螃蟹”者基因治疗后12周，生活质量提高

“您现在自己感觉怎么样？”

“您看上去气色确实不错，不过，我们不能光凭感觉，还得用量表来客观评估。”

……

在完成帕金森基因治疗12周后，刘先生如约来到湘雅医院复查随访，团队与他进行充分的交流和详细的检查。

今年61岁的刘先生确诊帕金森病近10年，随着病程进展，出现药物疗效减退和各种并发症，口服药种类越来越多，服药间隔越来越短，症状却控制得不好。在湘雅医院看诊期间，刘先生了解到帕金森病基因治疗临床招募的消息，便产生了试一试的想法。

“我们发起的这项临床研究，在2022年9月获得了医院的伦理批件，由于招募条件有严格的要求，持续在评估和筛选受试者。”沈璐教授团队对每位有加入临床研究意愿，又符合入选基本条件的患者，均会进行详细沟通临床研究的风险和可能的获益。经过临床研究团队严谨的评估筛选，刘先生最终成功入选。

刘先生经过慎重考虑，并和家人沟通后，决定成为第一个“吃螃蟹”的人。

沈璐带领团队制订了详细的治疗方案。今年6月1日，由杨治权教授主刀，通过脑立体定向注射技术，为刘先生完成给药。杨治权告诉记者，对于脑部疾病的治疗，血脑屏障是一道绕不过的“坎”。传统药物的血脑屏障穿过率不足5%，严重限制了中枢神经系统疾病的治疗。而基因治疗药物可以直接注射进患者大脑中特定区域，突破血脑屏障的限制，增强药物的靶向性，使药物可以特异性地作用于神经细胞，且可以长期表达。

治疗后4周随访，刘先生的肌张力、睡眠情况、口服药物时效均有所改善，影像学报告显示，研究药物注射部位准确，双侧纹状体（大脑基底神经节之一，负责调节肌肉张力、协调各种精细复杂的运动）基因表达产物活性增强；治疗后12周，各项指标维持改善，生活质量有所提高。

“基因治疗的长期安全性和有效性还需要长期随访观察。”沈璐介绍，完成首例受试者的初步随访后，团队为第二例受试者完成了给药。这次小样本探索性临床研究一共筛选6例受试者，进行长期的随访观察。

科研解密

基因治疗的应用从罕见病延伸到大病种

国内首例帕金森病基因治疗的划时代意义在哪里？

沈璐介绍，基因治疗起初主要是针对基因缺陷所引发的罕见病。思路很简单：如果某人遗传了一个有缺陷的基因而致病，那么，向他的细胞内植入该基因的正常版本，就像把DNA做成药，只要能把这个药准确送进患者细胞里，替异常基因工作，理论上就可以有效治疗相关疾病。经历了全球科学家几十年的努力，如今基因治疗的研究和开发正逐渐从罕见病延伸到大病种，这样将让更多的患者获益。

帕金森病并非基因缺陷所致，而是由黑质多巴胺能神经元损伤或退化，导致多巴胺分泌减少，进而引起的疾病，是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。流行病学数据显示，我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1.7%，至2030年，患病人数将达500万。目前帕金森病以多巴胺替代药物治疗为主，随着病程进展，将出现疗效减退及运动并发症。

“我们将治疗基因递送至患者脑内，促进多巴胺合成与分泌，阻止疾病进展，以期实现‘单次给药、长期有效’的治疗效果。”沈璐表示，帕金森病首例基因治疗的完成，对深入探索帕金森病新的治疗方式具有重要意义。“我们将据此形成体系化的诊治方案与操作规范，期待未来能惠及更多患者。”

在保证安全性的前提下，把有效性最大化

“医生，我得帕金森病多年了，从外地特意赶来，能不能做基因治疗？”

“我现在治疗效果不好，病情进展快，能不能优先做基因治疗？”

……

沈璐告诉记者，近段时间，不断有患者到门诊来咨询。一部分咨询者是关心帕金森病基因治疗什么时候正式用于临床。

任何一项新技术的出现，都会让大家感到兴奋，希望马上就可以用它来治愈病人，但实际上还有很长的路要走。对于小样本探索性临床研究来说，最大的挑战在于要在保证受试者安全性的前提下，把有效性最大化。研究团队需要对注射方式、靶点、剂量、时长等进行全方位考量，采取剂量递增的方法稳步推进，长期观察随访。后期还需要更多大型临床研究进行验证，这个基因治疗方案才有望正式上市。

“还有一部分咨询者希望加入临床研究。”沈璐介绍，这次小样本探索性临床研究的主要入选标准包括：原发性帕金森病诊断患者、年龄40～70岁、病史≥5年、帕金森病Hoehn-Yahr分级评分量表分期为2.5～4期，此外，患者及家属有参与“基因治疗”临床研究的意愿，能定期随访，在随访期间能准确完成受试者日记。

“很多患者表示不理解。有的说，他今年71岁，年龄就不能稍微放宽一点吗？有的说，他虽然病史不到5年，但病情口服药疗效不好，为什么不能做基因治疗？”沈璐特别提醒，临床研究是一件非常严谨的事。最容易让患者误解的是，帕金森病和帕金森综合征的区别。帕金森综合征患者往往和帕金森病具有相似的症状，如震颤、僵硬、迟缓，姿势异常，但它并不是由于体内的黑质多巴胺神经源凋亡引起，而基因治疗只能针对原发性帕金森病患者。

受益者说

“自身获益的同时，也为病友贡献微薄之力”

“和湘雅的专家反复沟通后，抱着试试看的心情尝试了基因治疗。现在腰背疼痛消失了，这给了我很大的信心！”经过复查，刘先生的肌张力、睡眠情况、口服药时效都有所改善。他告诉记者，虽然在长期的随访过程中，需要接受很多的检查，但想到自己能参与新药研发，在自身获益的同时，也为病友早日用上更好的治疗方法贡献了绵薄之力，觉得很值得。

沈璐告诉记者，每一种新的药品、新的疗法从源头研发到上市，不仅凝聚了众多研发人员、医务人员的心血，也离不开众多临床受试志愿者的奉献。临床试验是一项特别严谨的工作，要依次经历I期、II期和III期。新药上市后，仍需开展IV期临床试验，持续监测安全性和疗效。每一款新药上市的背后，是数以百计的受试志愿者的身影；每一份详实药品说明书的背后，包含着受试志愿者往返于医院、辗转于不同检查项目的辛勤。